生物治療國家重點實驗室揭示神經元線粒體能量代謝新機制

線粒體是真核細胞的重要細胞器

線粒體是真核細胞的重要細胞器，透過氧化磷酸化產生能量，調控細胞代謝穩態、增殖/分化以及細胞死亡。線粒體能量代謝紊亂會引起

神經元

結構（如突觸形成和維持）和功能（如神經衝動傳導）異常，導致神經元死亡。因此，線粒體代謝紊亂在大腦衰老、神經腫瘤及退行性病變等重大疾病中起重要作用。

神經元發揮正常功能，包括神經衝動傳導、遞質釋放等，需要消耗大量能量；因此，其線粒體能量代謝高度活躍。但關於神經元能量代謝的調控機制，尤其是神經活性與線粒體氧化磷酸化如何協同調控，目前仍不甚清楚。

3月15日，國際學術期刊Cell子刊系列雜誌Developmental Cell線上發表了四川大學生物治療國家重點實驗室楊萬純、龐德江

博士後

的文章——Rheb Mediates Neuronal-activity-induced Mitochondrial Energetics through mTORC1-independent PDH Activation。該工作揭示了Rheb是神經元線粒體代謝調控的關鍵基因。

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Rheb是神經元中高表達的一種小GTP酶（small GTPase）。該團隊在前期工作中發現Rheb是啟用mTORC1通路的關鍵因子，且對大腦髓鞘發育具有重要作用（Developmental Cell， 2011；Journal of Neuroscience， 2014）。

在本項研究中，課題組成員楊萬純、龐德江博士後等利用多種Rheb條件性基因敲除/轉基因小鼠，發現Rheb能夠透過不依賴於mTORC1的方式，調節線粒體功能。

Rheb進入線粒體後，調節丙酮酸脫氫酶複合物（PDH）活性和乙醯輔酶A（acetylCoA）生成，促進線粒體能量代謝。敲除Rheb會破壞神經活性引起的PDH活化和線粒體能量代謝。

在機制上，Rheb與PDH的磷酸酶PDP相互作用，促進PDP與PDH複合物穩定性，同時增強PDP磷酸酶活性。

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另一方面，楊萬純博士後等還發現Rheb透過mTORC1通路調節線粒體形態（mitochondrial architecture）（FEBS Letters， 2021）。上述系列工作表明Rheb是調節線粒體結構和功能的關鍵分子（如圖所示）。這些發現揭示了線粒體能量代謝調控的新機制，為多種線粒體相關疾病的治療提供了新思路。

本文第一作者為四川大學華西醫院楊萬純、龐德江博士後，通訊作者為肖波教授（南方科技大學）和Paul Worley教授（美國約翰霍普金斯大學）。該工作得到了國家自然科學基金委重點、面上和青年專案經費的資助。

本文經原作者授權發表。

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