【AbMole科研】Nutlin-3誘導NSCLC幹細胞對細胞凋亡的敏感性

Abmole精研抑制劑十年，最新的科研動態不斷與您分享。本期與您分享的是：透過抑制 Akt1/Wnt訊號轉導，Nutlin-3誘導NSCLC幹細胞對阿西替尼誘導的細胞凋亡的敏感性。

研究 nutlin-3 （N-3） 在調節NSCLC幹細胞 （CSC） 生長和增殖中的潛在生物活性，這可能有助於對 axitinib 誘導的細胞凋亡敏感。 N-3 對 p53 表達的誘導用於測試其在控制 NSCLC 細胞的細胞分裂模式和凋亡中的作用。A549 細胞和 H460 細胞用 N-3 預處理，然後用 Akt1 啟用劑或 shRNA-GSK3β處理，以研究 p53 致敏在阿西替尼的生物學效應中的潛在作用。我們還確定了 NSCLC 患者中 GSK3β和 p-Akt1 的表達水平，並使用 Kaplan-Meier 圖和 CBIOTAL 確定了它們與生存資料的潛在關聯。 p53 表達的增加刺激了阿西替尼誘導細胞凋亡並促進了 NSCLC CSC 的不對稱細胞分裂 （ACD）。 N-3 誘導的 Akt 磷酸化的抑制促進了肺 CSCs 的 ACD，降低了幹細胞群的比例。除了阿西替尼透過抑制 Wnt 訊號傳導誘導細胞凋亡外，N-3 治療透過抑制 Akt1/GSK3β/Wnt 訊號傳導進一步增強了阿西替尼誘導的細胞凋亡。 NSCLC患者中GSK3β的低表達和p-Akt的表達增加與NSCLC的發生發展密切相關。 TP53 透過對 p53/Akt/GSK3β通路的調節作用刺激阿昔替尼誘導 NSCLC 細胞凋亡和肺 CSCs 的 ACD。

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Axitinib （Abmole， M1658，純度99。8%） ，是一種多靶點抑制劑，可作用於VEGFR-1， VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β和c-KIT。

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Figure 1。 Nutlin-3 stimulated the apoptosis-promoting effect of axitinib in NSCLC cells。

Axitinib 透過抑制 Wnt 訊號促進肺 CSCs 的凋亡，並表現出對幹細胞自我更新的抑制作用。 Nutlin-3 增強了阿西替尼的腫瘤抑制作用，如球體形成減少所證明的，這進一步增加了阿西替尼的加入誘導的細胞凋亡。

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Figure 2。 Nutlin-3 and axitinib promote ACD of NSCLC CSCs。

Axitinib 在一定程度上增加了 CSC 中 ACD 的比例。在 EdU 染色組中，觀察到與 PKH 組相似的結果，nutlin-3 有效增加了 CSC 中 ACD 的比例。

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Figure 3。 Nutlin-3 increased expression of GSK3β by inhibiting Akt1 phosphorylation and sensitized the CSCs to the axitinib-induced reduction of renewal ability in an Akt-repression dependent manner。

FB1 減弱了 N-3 對癌症幹細胞自我更新的抑制，並且 N-3 失去了對 axitinib 誘導的細胞凋亡的敏化作用。此外，FB1 降低了 N-3 對 CSC 的抑制，並顯著降低了 N-3 和阿西替尼對癌症幹細胞自我更新的抑制。shRNA 對 GSK3β的抑制導致與 nutlin-3 處理類似的結果，降低了對 axitinib 的敏感性。上調的 p53 透過降低 TCF-4 活性和增加 GSK3β表達來抑制癌症幹細胞自我更新，從而阻斷 Wnt 訊號傳導。

鳴謝：Meng Wang， et al。 Oncol Res。 2019 Sep 23；27（9）：987-995。