10億細菌一口悶：馬歇爾和幽門螺旋桿菌的不解之緣

作者：科學聲音知識寫作訓練營  王寧

引

1984 年 6 月 12 日上午 11 點［1］，澳大利亞弗里曼特爾醫院的一間實驗室中，32 歲的巴里·馬歇爾從同事尼爾·諾克斯手中接過一根玻璃試管。他把試管舉到眼睛的高度，在澳洲冬日的陽光中端詳著試管底部的一點蛋白腖水。

“體積？”馬歇爾問。

諾克斯回答：“10 毫升”。

“pH 值？”馬歇爾又問。

諾克斯回答：“8。0”。

馬歇爾說：“好，做好記錄，等實驗成功了我們發論文。再次確認下，菌落數？”

諾克斯回答：“反覆測過了，10 的 9 次方［2］。“

馬歇爾說：“10 的 9 次方，也就是……10 億。10億 菌落，一定足夠了。”

諾克斯擔憂地看著馬歇爾：“非得這樣做嗎？”

馬歇爾擠出一個微笑：“不用擔心。如果實驗成功，這些細菌也只是讓我患上消化性潰瘍，又不會要了我的命。再說了，其他醫生治不好，我們治得好。我們知道病根是什麼，這次實驗不正是為了證明這個嗎？”

諾克斯仍舊很擔憂：“夫人知道嗎？”

馬歇爾微笑著回答：“我沒告訴阿德里安，不想讓她擔心。她若是知道了一定會攔著我。我應該只有很輕微的症狀，甚至完全沒有症狀，不用告訴她。”

但諾克斯卻笑不出來，他心裡知道，事情並沒有馬歇爾說得那麼輕鬆簡單。這些細菌到底會產生什麼樣的後果，是誰也無法確定的。最嚴重的有可能導致馬歇爾不得不做胃切除手術。

但馬歇爾毫不猶豫，一口喝掉了含有 10 億幽門螺旋桿菌菌落的蛋白腖水。諾克斯接過空空的試管，感嘆：“馬歇爾先生，您真是瘋了！”，馬歇爾平靜地說：“這是唯一的辦法了。”

馬歇爾為什麼要喝這些聽著名字就有點兒恐怖的幽門螺旋桿菌呢？這是一個長長的故事，我必須要從頭給你講起。

馬歇爾與幽門螺旋桿菌的不解之緣

馬歇爾畢業於西澳大利亞大學醫學專業，畢業後進入皇家帕斯醫院工作。1981 年 7 月，輪換工作制度把馬歇爾帶到了胃腸病科。導師告訴馬歇爾，沃倫醫生對一些病人進行胃部活檢時發現了一種新的細菌，需要有人對這些病人進行隨訪，看看他們有什麼臨床疾病。馬歇爾覺得自己能應付得來便接下了這項任務，但當他拿到病人名單後立刻產生了極大的興趣，因為名單中有位病人是馬歇爾認識的。那是位四五十歲的女士，她被嚴重的胃痛折磨，但是檢查下來，除了胃部有些發紅，以及沃倫醫生髮現的細菌外，就找不到任何異常了。按當時醫學界的普遍認識，消化性潰瘍是由胃酸分泌過多引起的，而胃酸分泌過多則是由精神壓力過大引起的，因此，這位女士被轉到了精神病科。醫生一邊唸叨業界著名的諺語“無酸，無潰瘍”［3］，一邊給她開了抗抑鬱藥物［4］。然而這些藥物並沒有什麼療效，胃痛仍然折磨著她。

馬歇爾很同情這位女士的遭遇。於是，在一個平常的下午，他找到了喜歡喝濃郁黑咖啡、抽小雪茄的羅賓·沃倫醫生，開始一起研究在病人胃中找到的、有著彎曲外形的細菌。

圖：Robin Warren（左）和Barry Marshall

馬歇爾的業餘愛好發揮了很大作用。他建立了從醫院圖書館到美國國立衛生研究院國家醫學圖書館的網路連線，使得他可以檢索大量醫學文獻。在今天，這幾乎是科研工作的標配，但在當時馬歇爾可能是唯一具有這一條件的醫生。在接下來的半年多時間裡，馬歇爾廣泛閱讀了所有能找到的相關論文，論文的參考文獻，再到參考文獻的參考文獻。漸漸地，他發現消化性潰瘍相關論文中反覆提及這種生活在胃中、具有彎曲外形的細菌，卻沒有引起足夠的重視。馬歇爾敏銳地覺察到，這種細菌和消化性潰瘍之間可能存在某種內在的聯絡，他心想：“或許一篇有趣的論文正在誕生。”

1982 年，馬歇爾和沃倫正式開始研究這種細菌和消化性潰瘍的關係。正所謂萬事開頭難，剛一開始，馬歇爾就遭遇了挫折。他需要在培養基中對這種細菌進行體外培養，卻接連失敗。培養了一個又一個胃活檢標本，就沒有一個發現有細菌生長。翻一翻實驗記錄，已經接連失敗 30 次了。明明使用了標準的彎曲菌培養基，明明培養了標準的 48 小時，怎麼就不行呢？馬歇爾百思不得其解，幾乎都要放棄了。

心灰意冷之下，他決定復活節假期好好陪陪妻子和孩子，工作的事先丟到一邊。5 天假期過完，回到實驗室的馬歇爾驚喜地發現，自己忘記扔掉的第 31 個樣本的培養基長滿了菌落［5］。

又經過了很多次試驗，馬歇爾才終於確認，這種細菌不是一般的彎曲菌，它生長較為緩慢，最佳培養時長是 3 到 5 天，而不是 48 小時。這時的馬歇爾還不知道，很多年後，核糖體 RNA 測序顯示這種細菌只是在外形上和彎曲菌相似，其實並不屬於彎曲菌屬，而是屬於螺桿菌屬。

接下來的工作較為順利，馬歇爾和沃倫陸續對許多病人進行了胃部活檢，大部分患者胃中都發現了這種細菌，體外培養也有不少的成功案例。馬歇爾興沖沖地在 10 月份召開的當地醫師學院會議上展示了他和沃倫的研究結果，沒想到卻碰了一鼻子灰。有人說這是些無害的細菌，還有人說正是因為得了潰瘍這種細菌才乘虛而入，大量繁殖，甚至有些人說根本不可能有細菌能夠生活在酸性如此強的胃中，一定是培養基被汙染了。面對批評，馬歇爾沒有氣餒，他覺得當地醫師水平有限，於是向澳大利亞胃腸學會提交了他們的研究結果。

這時，馬歇爾已經完成了在皇家珀斯醫院的醫生培訓，無法續簽下一年的合同，不得不停止和沃倫的合作，離開皇家珀斯醫院。他受邀加入了西澳大利亞州的另一家醫院——弗里曼特爾醫院，繼續胃腸病學和微生物學方面的研究。

在新的工作單位，馬歇爾收到了澳大利亞胃腸學會的回覆，他們不僅拒絕了馬歇爾和沃倫的論文，而且還把這篇論文評為 1983 年收到的論文中最差的 10%。

圖：拒絕信原件

面對這樣的結果，馬歇爾備受打擊。其實，同行不接受他的論文，不是沒有道理的。因為，馬歇爾並沒有能按照著名的科赫法則的要求來證明這種細菌和胃潰瘍之間的因果關係。科赫法則共有四條，第一條法則是該細菌必須存在於每個病例中。這條馬歇爾早就證實了。第二條法則是該細菌必須能從病人身上分離出來，能在體外進行純培養。這條他也實現了。第三條法則是該細菌的純培養物接種到健康的易感宿主身上時，必須能再現該疾病。這條，馬歇爾還沒能做到。第四條法則是該細菌必須可以從實驗感染的宿主身上恢復。

所以，馬歇爾想要證明自己是對的，就必須要用這種細菌感染某種動物，讓它患上消化性潰瘍才行。馬歇爾首先嚐試了醫學實驗中最常用的小白鼠，沒能成功。接著他又開始用小豬做實驗，一連進行了6個月，還是沒能成功。小豬不僅沒得消化潰瘍，而且長得飛快。這讓馬歇爾非常沮喪，我懷疑他當時大概認為自己不適合做科研，更適合去養豬。

時間來到了 1984 年，終於有了一個好訊息，《柳葉刀》發表了馬歇爾和沃倫合著的論文《胃炎和消化性潰瘍患者胃中的不明彎曲桿菌》［6］。這篇論文的內容是他們以前的研究成果，即觀察到許多胃炎和消化性潰瘍患者胃中存在不明彎曲桿菌。雖然沒有證明不明彎曲桿菌就是病因，但能在醫學頂級期刊發表論文，馬歇爾還是非常開心的。他已過而立之年，同齡人紛紛在事業上取得成就，他也總算做出點成績來。馬歇爾和沃倫兩家人為此特意一起出去慶祝。沃倫的妻子說他們可能會得諾貝爾獎，馬歇爾開玩笑說，幾年後諾獎就會發給沃倫和自己。［7］

然而事情遠不如他想象中那麼順利，動物實驗仍然一籌莫展。與此同時，他看到醫生還是給消化性潰瘍患者開抗酸和抗抑鬱藥物。有位病人幾乎死於潰瘍出血，馬歇爾認定只需要一點點抗生素就能治好他。但馬歇爾無能為力，因為不是他的病人，他無權干涉。他也曾向主治醫生大喊：“這是錯誤的治療！”但主治醫生回答說：“我要對病人負責。我不能因為一篇沒有確定結論的論文就擅自改變用藥指南。”馬歇爾知道，醫生這麼做也是對的，他唯一能做的只能是努力找到證據。

第二天，當馬歇爾再去探望這位病人時，發現床空了。他問護士：“他去哪了？”護士回答：“去做切除胃的手術了。”［8］這個結果更加刺激了馬歇爾。

馬歇爾不知道自己是怎樣回到實驗室的，一路上他反覆思考實驗的問題到底出在哪裡，為何總是不成功。他一遍又一遍地默唸科赫法則：“接種到健康易感宿主身上時必須能再現該疾病”、“接種到健康易感宿主……”忽然，靈光一閃，易感宿主，對，易感宿主！現在唯一已知的易感宿主是人，是人！所以最有可能成功的是直接使用人進行實驗。但又有誰願意拿自己的健康來做實驗呢？況且還要求這個人沒有胃腸道疾病，沒有消化性潰瘍家族史。馬歇爾想到了一個人，那個人符合所有條件，並且願意拿自己做實驗，那個人就是他自己。

馬歇爾有些猶豫，真的要這樣做嗎？他沒有想好。“先確認下自己是否真的符合條件吧。”他這樣想著，便請自己的腸胃病學導師［9］幫忙做胃鏡檢查，以證實自己胃中的確沒有這種細菌。導師問馬歇爾：“巴里，身體不舒服嗎？”馬歇爾感到有點尷尬，慌慌張張地回答：“沒，沒有。”他突然後悔，自己真是個傻子！為何要找導師幫自己做檢查，自己想做的實驗萬萬不可告訴導師。導師知道了難免要進行倫理審查，就算是自願的，也一定通不過。導師彷彿看出了馬歇爾的意圖，輕輕嘆了一口氣，說：“別告訴我，我不想知道了。” ［10］“這算是默許？”馬歇爾心想，“既然導師都默許了，不如就這麼幹了。”

一口悶之後的故事

檢查結果表明馬歇爾很健康，十分適合做實驗物件。於是，1984 年 6 月 12 日上午 11 點，馬歇爾吞下了 10 億細菌。

在最初的 24 小時裡，他感到腹部蠕動明顯增多，晚上躺在床上，還能聽到肚子咕咕嚕嚕地叫。但接下來的近一個星期裡，就再沒有其他任何症狀了。馬歇爾很為自己如此健康而憂愁，怎麼就不生病呢！直到第七天，吃完晚飯後馬歇爾才終於又感到了一點點異樣，他覺得很飽，但吃的並沒有比以往多。第八天早晨，馬歇爾不到 6 點就醒來了，他分不清是被飢餓喚醒的，還是被反胃喚醒的，反正很不舒服。忽然一陣噁心襲來，馬歇爾急忙跑到衛生間，吐出一些粘液。看著嘔吐物，馬歇爾非常開心，還聞了聞。接下來幾天，馬歇爾常常感到頭痛。當同事委婉地提醒他撥出的氣體具有腐爛味道時，馬歇爾不僅沒有難為情，反而哈哈大笑起來，燻跑了同事。

馬歇爾知道，自己終於成功地患上了消化性潰瘍，科赫法則第三條已經證實。第十天時，馬歇爾滿懷信心，又進行了一次胃鏡檢查。這次檢查很不順利，大量粘液順著胃鏡軟管流出，弄得很狼狽，取出的標本又小又碎裂。但這些種種不順都只是添加了馬歇爾的信心。果然，在標本中發現了許多螺旋桿菌，科赫法則第四條也證實了。他的實驗成功了！

圖：吞下幽門螺旋桿菌後第10天的胃黏膜和腺體，圖三有顯色的細菌

完成實驗後，馬歇爾開始服用可以殺死細菌的替硝唑。首次服藥後僅僅 24 小時，所有症狀都完全消失了。這可以說是一次真正的認準病根治胃病。

他將這一實驗寫成論文，發表在了《澳大利亞醫學雜誌》［11］。後來這篇論文成為該雜誌被引用次數最多的論文之一［12］。

雖然傳統觀念並沒有因為馬歇爾的實驗在一瞬間就發生轉變，但慢慢地起了變化。人們開始重視馬歇爾的理論。澳大利亞國家健康與醫學研究委員會也開始資助馬歇爾進行進一步的研究。馬歇爾的理論在歐洲得到接受，在美國受到歡迎。

1989 年，這種細菌被正式命名為幽門螺旋桿菌。所謂幽門，就是胃的下開口，連著十二指腸的那個門。幽門和肛門一樣，有括約肌，開閉可以控制，這樣便可以調節經過胃的消化、成為半流體物質的食物從胃進入十二指腸的速度。所以，幽門螺旋桿菌這個名字的含義是生活在幽門兩側、具有螺旋外形的桿狀細菌。

圖：幽門

馬歇爾的理論漸漸獲得全世界同行專家的認可，越來越多的學者投入到對幽門螺旋桿菌的研究中。到今天，關於這種細菌的科學出版物數以萬計，甚至還出現了一本醫學期刊就叫《螺旋桿菌》［13］。人類關於幽門螺旋桿菌漸漸有了更多的認識。比如幽門螺旋桿菌的易感宿主是靈長類動物，這就是馬歇爾當年做動物實驗老是失敗的原因，他選擇的是小白鼠、小豬之類的動物，若是選擇用猩猩或猴子做實驗，或許就不用以身試毒了。

但仍有些事情直到今天也還沒有研究清楚。比如幽門螺旋桿菌無疑具有傳染性，但它如何從一個人的胃裡跑到另一個人的胃裡？即傳播途徑是什麼，這一點目前尚不清楚。

一般認為有三種可能的傳播途徑。第一種是因醫生的治療而引起的傳播，比如與一個病人的胃粘膜接觸過的內窺鏡未經消毒就被用於另一個病人，當然這種情況極少發生。第二種途徑是糞口傳播，幽門螺旋桿菌可能隨糞便排出體外，汙染了食物和水，然後進入人體消化道感染人。第三種可能的途徑是口口傳播，如母親和孩子使用同一個勺子就有可能互相傳播。［14］可見飯前便後要洗手，分勺分筷、分餐進食都是良好的衛生習慣。

此外，統計顯示不同地區的幽門螺旋桿菌感染情況和經濟發展水平密切相關。感染率最低的國家是瑞士，也有18。9%，感染率最高的國家是奈及利亞，高達87。7%［15］。我國感染率約為50%，［16］和全球平均水平相當。

你大概會問，有如此恐怖的感染率，為何許多人對這種細菌聞所未聞？這是因為超過 85% 的感染者不會出現任何症狀［17］，只有不到 15% 的感染者會發展為胃炎或消化性潰瘍。但長期胃炎或消化性潰瘍可能導致胃癌，早在 1994 年，幽門螺旋桿菌就被國際癌症研究所列為一類致癌物［18］。有研究顯示，感染幽門螺旋桿菌的人群中，未接受根除治療的人罹患胃癌的風險要比接受了根除治療的人高 65%，就絕對值來說，前者是1。7% ，後者是1。1%。［19］聽起來有點可怕，那麼感染了幽門螺旋桿菌一定要治療嗎？在我國，一般認為若是感染者沒有出現症狀，就不需要進行治療。［20］

2005 年 10 月 3 日，諾貝爾獎評審委員會宣佈將這一年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給澳大利亞科學家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫，以表彰他們“發現了幽門螺旋桿菌以及這種細菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中扮演的角色。”［21］這對年過半百的馬歇爾來說是一項遲到的獎勵，也是一項實至名歸的獎勵。

尾聲

聽完了這個故事，你是否和我一樣，對科學家群體的探索精神充滿敬意。人類的知識真的來之不易。有些人認為人類的知識來自於神。神對自己創造的世界全知全能，人類有幸從神那裡獲得了一些知識。還有些人認為知識來自於神秘的祖先，祖先有著後人無法企及的智慧。然而，真相是人類的知識之塔是人類自己透過一代又一代的努力，逐步搭建出來的。建造這座知識之塔的任何一塊磚背後，都不知經歷過怎樣的艱難曲折。今天說的這個故事，只是冰山一角，每一塊磚都是一個傳奇故事。

信源

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The Doctor Who Drank Infectious Broth， Gave Himself an Ulcer， and Solved a Medical Mystery

Professor Barry Marshall， gastroenterologist

Q&A： Barry Marshall < https：//www。nature。com/articles/514S6a> You swallowed a culture of H。 pylori to prove your hypothesis。 What led you to do this， and what did your family and colleagues think？

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