詳解鉑類藥物：順鉑

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作用機制

鉑類抗癌藥物屬於細胞週期非特異性藥物，進入機體內作用於細胞 DNA，包括 4 個過程：

①跨膜運轉進入細胞；

②在細胞內發生離解反應生成水合配離子；

③向靶 DNA 遷移；

④與 DNA 配位形成Pt-DNA 加合物，使 DNA 的合成受阻。

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發展歷程

自 1978 年第一代鉑類抗腫瘤藥物順鉑在美國上市至今，鉑類新藥研究開發經歷了近 40 年的發展歷程。

1844 年，化學家 Peyrone 成功合成了 cis-PtCl 2 （NH 3 ） 2 ，1965 年美國生物物理學教授 Rosenberg等發現化合物（NH 4 ） 2 PtCl 6 能夠抑制細菌分裂，隨後報告了順鉑具有潛在的抗癌活性，1978 年 12 月，美國FDA 批准順鉑用於治療睪丸癌，隨後美國國家癌症研究院與百時美施貴寶公司合作拓展了順鉑的應用範圍，順鉑作為肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌等多種腫瘤的一線治療藥物在臨床上廣泛應用，目前仍然是生殖細胞腫瘤及非小細胞肺癌輔助治療、晚期膀胱癌和晚期頭頸部癌症一線治療、與放療聯合治療區域性晚期宮頸癌的首選藥物，《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識》、《結直腸癌腹膜轉移診治中國專家意見》、《結直腸癌術中化療專家意見》等國內共識均提及順鉑腹腔給藥的應用方法。順鉑的腎毒性、血液毒性、神經毒性均較強。

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化學結構

順鉑的化學結構是簡單的平面四方形，以二價鉑為中心，兩個氨基為配體，同時連線兩個氯作為離去基團。順鉑的活性主要取決於氯離子的濃度，在血液或細胞外組織液中，生理性氯離子濃度約為 100mmol/L，其活性較低；在細胞內氯離子濃度降低到幾個mmol/L，細胞內含有的大量親核基團（如氧、氮、巰基等）均可取代順鉑中的氯離子而形成新的複合物，這些複合物可發生於氨基酸的側鏈、DNA 和 RNA 的嘌呤鹼基的重要成分等。順鉑水化代謝過程中產生的大量氧自由基是引起腎損傷的重要原因之一，離去基團氯對產生的氧自由基有重要影響。

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藥代動力學

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臨床應用

主要適應症

：

常與其他細胞毒性藥物聯合用於治療：

①睪丸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、胃癌、肺癌

②軟組織腫瘤及骨肉瘤

③非霍奇金淋巴瘤

④增加腫瘤細胞對放療的敏感性，放療同時給藥可加強對肺癌、食管癌、頭頸部腫瘤的區域性進展的控制

常用劑量及方案

①40-120mg/m2 ，靜脈滴注，第 1 天，每 3 周重複；

②15-20mg/m2 ，靜脈滴注，第 1-5 天，每 3-4 周重複；

特殊人群使用

①肝功能不全：肝功能異常不需要進行特別的劑量調整；

②腎功能不全：根據肌酐清除率調整給藥劑量，具體見下表 ：

配置與使用

①高濃度氯離子使順鉑更穩定，推薦用含氯（氯化鈉溶液或葡萄糖氯化鈉溶液）作為溶媒；

②當順鉑的劑量＞50mg/m2 時，需水化；

③滴注時間在 6h 以上時，需注意避光輸注；

④忌與含鋁器皿接觸；

⑤高濃度順鉑（＞0。5mg/ml）屬發皰劑，靜脈輸注過程中應嚴密注意，防止藥液外滲。

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不良反應及處置方法

血液學毒性

血液學毒性是鉑類衍生物最常見的不良反應之一，患者用藥後可能出現不同程度的粒細胞減少、血小板減少、貧血等症狀。順鉑所引起的骨髓抑制的臨床特徵見下表 。

鉑類藥物引起粒細胞減少、血小板減少、貧血等症狀的處理原則與其它細胞毒類藥物類似。

粒細胞減少：對於有指徵的患者可考慮使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）預防或治療化療引起的粒細胞減少，必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。

血小板減少：對於高出血風險的血小板減少患者，應根據其血小板計數及出血情況，考慮在未出血前預防性輸注血小板；一些藥物如重組人白介素-11、重組人促血小板生長因子，對於血小板的恢復有一定的幫助；必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。

貧血：一般來說，輕度貧血、中度不伴隨嚴重症狀的貧血可選用促紅細胞生成素（EPO），EPO 治療無效的慢性症狀性貧血以及沒有時間和機會接受 EPO 治療的嚴重貧血可考慮輸血治療。

非血液學毒性

（1）消化道反應

噁心、嘔吐： 化療相關性惡心嘔吐是鉑類藥物最常見的不良反應之一，根據藥物引起CINV 的發生率，鉑類藥物屬於中-高致吐級別細胞毒藥物，具體見下表 。

與大部分的細胞毒藥物相似，鉑類藥物引起的 CINV 按發生時間分為急性（給藥 24h 內）、延遲性（給藥 24h 後）、預期性、爆發性、難治性 5 類，應用 NK-1 受體拮抗劑（如：阿瑞匹坦）、5-HT 3 受體拮抗劑（司瓊類藥物）、腎上腺皮質激素（如：地塞米松）、多巴胺受體抑制劑（如：甲氧氯普胺）、精神類藥物（如：氟哌啶醇、奧氮平等）以及抗組胺藥（如：苯海拉明、異丙嗪）等藥物，可以對鉑類藥物引起的 CINV 起到預防與治療作用。

腹瀉： 鉑類藥物可引起腹瀉。順鉑（＜1%）的發生率較低。發生腹瀉一般常規給予洛哌丁胺（易蒙停）治療，首劑 4mg，以後每 2 小時 2mg，末次腹瀉後再服 6 次，但用藥時間不超過 48 小時；嚴重腹瀉時若易蒙停治療失敗，推薦使用奧曲肽 100-150μg，皮下注射，Q8h；同時需注意水電解質平衡，伴發熱或嚴重中性粒細胞減少時，考慮使用抗菌素。

（2）肝毒性

鉑類藥物引起的肝臟毒性主要表現為肝酶（ALT/AST/ALP）或膽紅素（TB）的升高，多表現為一過性、可逆性的改變。

懷疑鉑類藥物引起的肝損傷，出現以下任何一項者需停用可疑藥物：

①ALT 或 AST＞8ULN；

②ALT 或 AST＞5ULN，持續 2 周以上；

③ALT 或 AST＞3ULN，並且 TBIL 或 INR 升高至 1。5-2 倍 ULN；

④ALT 或 AST＞3ULN，並有進行性加重的乏力、噁心、嘔吐、右上腹疼痛的徵象，或發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多。

肝損傷急性期建議使用解毒抗氧化護肝藥聯合抗炎護肝藥物治療，待血清生化指標穩定或好轉，可改用抗炎護肝藥物聯合多烯磷脂醯膽鹼等必需磷酯類藥物治療，一般不主張同時使用三聯以上的護肝藥物。

鉑類藥物主要經腎臟排洩，目前尚無肝功能異常情況下的鉑類用藥劑量調整方案，原則上待肝 ALT/AST、ALP 降至 1 級，TB 恢復正常後可開始下一週期化療。

（3）腎毒性

腎臟是鉑類藥物的主要排洩器官，因此腎臟很可能受到鉑類藥物的損害，臨床上主要表現為血肌酐升高、低鎂血癥、蛋白尿等。順鉑引起的腎毒性發生率為 28-36%。

腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，無論急性腎毒性還是慢性腎毒性均與順鉑作用有關。水化可以減少順鉑引起的急性腎功能衰竭。一般來說，順鉑劑量＞50mg/m2 時即需要水化，否則可能引起不可逆的腎臟損害。

許多學者對不同水化方案進行了研究：生理鹽水、高張生理鹽水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化方案均能有效降低順鉑引起的腎毒性，由於不同臨床試驗中對腎毒性的定義、順鉑的給藥劑量、以及患者人群的差異，目前對於順鉑水化尚無統一的標準方案，水化的目的是保證患者有足夠的尿量（順鉑治後至少 6 小時內尿量在 100-200ml/h 之間）。

因此總的來說，水化方案需結合患者的具體情況：腎功能、化療前血容量、患者是否對“鹽負荷”存在禁忌（如：失代償心臟疾患、全身水腫）、患者對口服補液的依從性等進行實施。

（4）神經毒性

鉑類藥物會引起不同程度的神經損害，主要表現為外周神經毒性、聽力下降、中樞神經毒性。

不同鉑類藥物引起神經損傷的發生率和型別不同，其中奧沙利鉑、順鉑的神經毒性最為常見。順鉑發生神經毒性的臨床特徵見下表 。

順鉑的神經毒性呈劑量依賴性，症狀通常出現在接受累積劑量達 500-600mg/m2 的患者中。順鉑誘導的周圍神經病變主要是對感覺神經的損害，臨床表現為麻木感、麻刺感、振動感和深部腱反射的減弱，嚴重者可發展為感覺性共濟失調。神經病變通常可逆，但往往需要 1 年甚至更長的時間才能恢復。氨磷汀、維生素 E、谷胱甘肽可能對順鉑引起的外周神經毒性起到保護作用，但療效目前尚不確切。抗抑鬱藥如度洛西汀可用於治療順鉑引起的神經性疼痛。

（5）過敏反應

鉑類藥物引起的過敏反應屬 I 型過敏反應，由 IgE 介導，通常在化療開始數個療程後出現，主要表現為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等，詳見表 8。

發生 I-II 級過敏反應的患者，下一程化療仍可以繼續給予鉑類藥物，可採用以下方法降低過敏反應再次發生的風險：①延長鉑類藥物的輸注時間；②給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等藥物進行“預處理”，需要注意的是上述方法並不能完全避免過敏反應的發生，患者在化療過程中仍需注意嚴密監護。發生III-IV 級過敏反應的患者不應再重新使用鉑類藥物。一些文獻報道“脫敏療法”對鉑類所致的超敏反應的患者進行再治療，但是鉑類藥物再治療的成功率較低。

血管刺激性 ： 大部分鉑類藥物屬於血管刺激劑，輸注過程中可引起疼痛，其中高濃度順鉑（＞0。5mg/ml）屬於發皰劑。

鉑類藥物在輸注過程中應注意防止外滲，發生外滲時的處理方法如下：

①立即停止輸注，不要衝管，避免外滲部位加壓；

②抬高患肢，保留針頭，儘量回抽滲漏在皮下的藥液；

③區域性冷敷；

④一些解毒劑（如：10%硫代硫酸鈉區域性注射：透過保留的靜脈通道每外滲 1ml，注射 2ml；若已拔針則採用皮下注射）可以減少順鉑、卡鉑外滲造成的損害。

電解質紊亂 ： 電解質紊亂常見於順鉑與卡鉑。低鎂血癥是順鉑最常見的電解質異常，與劑量有關，也可發生在一次單一治療後，與順鉑造成腎小管損傷干擾鎂的重吸收有關，低鎂血癥患者可發生手足抽搐，化療過程中應注意血電解質特別是血鎂的監測。

脫髮 ： 鉑類藥物引起脫髮的風險普遍較低：順鉑單藥化療脫髮的發生率＜1%。

致突變、致畸和致癌作用 ： 鉑類衍生物都具有致突變、致畸和致癌作用。以順鉑為基礎的卵巢癌化療，中度白血病發生的危險性上升 4 倍。

07

個體化治療

在鉑類藥物的個體化治療領域，目前研究較多的有：核苷酸切除修復交叉互補組1（ERCC1）、乳腺及卵巢癌易感基因（BRCA）、受體相關蛋白80（RAP80）與硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）。其中BRCA與TPMT對於鉑類藥物的個體化臨床使用具有一定的指導意義。

BRCA基因定位於17號染色體，基因表達產物在細胞週期DNA損傷修復中起著重要作用，並且參與核苷酸剪下修復和同源重組修復，BRCA基因的突變或功能缺陷會使腫瘤細胞對導致DNA斷裂的鉑類化療藥物敏感性增加。攜帶BRCA突變的胰腺癌患者可能對鉑類藥物尤其敏感。

一項來自Johns Hopkins醫學院的關於伴有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的轉移性胰腺癌患者的回顧性研究顯示，吉西他濱聯合順鉑的敏感性更好，僅有胰腺癌家族史的患者接受基於鉑類的化療顯示出巨大的生存獲益（6。3m vs 22。9m HR=0。34 95% CI 0。15-0。74 P

順鉑的耳毒性是其主要的不良反應之一。兒童患者中順鉑所致耳毒性的發生率高達 61%，多數情況下為雙側聽力下降，並往往導致不可逆的聽力喪失。聽力監測是目前用於判斷順鉑應用期間聽力喪失的金標準。TPMT 可透過促進順鉑-嘌呤複合物的代謝，減少其與 DNA 的交聯，從而抑制順鉑所引起的細胞死亡。TPMT 低酶活性等位基因可增加順鉑致耳毒性的風險，如攜帶 TPMT*3B 或*3C 的兒童應用順鉑時耳毒性發生風險增加 17 倍，TPMT 突變等位基因預測順鉑致聽力喪失的陽性預測值達 96%。2011 年 FDA 批准順鉑修改說明書，增加了 TPMT 基因變異與順鉑所致兒童耳毒性的用藥安全資訊。建議攜帶 TPMT 突變等位基因的兒童換用其他療效相當的鉑類化療藥物如卡鉑。

2016 年 3 月，加拿大藥物基因組學藥品安全網（CPNDS）組織相關專家制定了《應用藥物遺傳學標記順鉑導致聽力損失的管理和預防建議》，強烈推薦所有接受順鉑治療的兒童在用藥前對 TPMT（*3A，*3B，*3C）和TPMT*2 基因型進行檢測。我國 2015 年制定的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南》（試行）也推薦攜帶 TPMT 突變等位基因的兒童患者使用卡鉑而不用順鉑，以避免引起耳毒性。