放療+TGF-β+PD-L1, 三管齊下, 有望根除冷腫瘤

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免疫檢查點抑制劑

（ICI）改變了癌症

免疫治療

並改善了具有高腫瘤突變負荷的免疫原性腫瘤的臨床結果。然而，儘管使用ICIs治療的癌症患者數量穩步上升，但只有約12。5%的患者受益於這些療法，其他大部分患者對免疫檢查點抑制劑耐藥。

腫瘤微環境（TME）的主要調節因子，如轉化生長因子β（TGF-β），在ICIs耐藥性的發展中起著關鍵作用。

Bintrafusp Alfa

（BA）是一種雙功能融合蛋白，可雙重抑制TGF-β與PD-L1。在免疫原性腫瘤中，這種雙重靶向療法比單一療法更有效。然而，

免疫冷腫瘤

（免疫細胞浸潤很少），如多形性膠質母細胞瘤和胰腺導管腺癌，對免疫檢查點抑制劑單一療法或雙重療法均無反應，需要開發新的癌症免疫治療策略來治療免疫冷腫瘤。

2021年9月9日，德國默克公司和德國癌症研究中心的研究人員在

Cell

子刊

Cancer Cell

上發表了題為：Simultaneous targeting of TGF-b/PD-L1 synergizes with radiotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to overcome immune evasion 的研究論文。

該研究報道了一種同時抑制TGF-β和PD-L1的雙功能融合蛋白，

Bintrafusp Alfa

（BA），與

區域性放療

（RT）有效協同，在多種小鼠免疫冷腫瘤模型中獲得更高的生存率。BA+RT（BART）聯合治療增加腫瘤浸潤的白細胞，重新程式設計腫瘤微環境，減輕RT誘導的纖維化，導致腫瘤免疫重建和自發性肺轉移的消退。機制上，BA靶向TGF-β與PD-L1共表達的內皮細胞和M2/脂成纖維細胞，減輕晚期RT誘導的肺纖維化。因此，

BART聯合療法有望在保留正常組織的同時根除“冷”腫瘤，進一步支援其臨床轉化

。

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區域性放療（RT）可促進免疫冷腫瘤轉化為炎症或“熱”腫瘤，從而使其對癌症免疫治療重新敏感。研究團隊評估了BA聯合RT（BART）在幾種小鼠免疫冷腫瘤模型中的抗腫瘤活性，包括胰腺導管腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤以及乳腺癌模型。18F氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描用來檢測腫瘤負荷和代謝活性。

與單獨抑制TGF-β或PD-L1相比，BA顯著降低腫瘤活性和生長，而BART聯合療法進一步降低了腫瘤活性和生長。以上結果表明，BART增強了免疫浸潤差的多種小鼠腫瘤模型的抗腫瘤活性。

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組織學觀察顯示，BA單一療法顯著降低了癌症成纖維細胞α-SMA的表達，這是一種成纖維細胞啟用的標誌。在BART聯合治療中，儘管RT顯著增加了α-SMA水平，但BA能夠逆轉RT誘導的α-SMA和膠原沉積。同時，研究團隊還發現，BART能夠顯著降低了腫瘤的血管密度，增加了CD8+細胞的浸潤。

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晚期腫瘤通常轉移到肺部，BART能夠消除原位腫瘤小鼠的肺部轉移性病灶，這是RT單獨治療無法達到的。另外，RT不僅不能治療肺部的轉移性，還會造成肺損傷，這可能是由於RT引發了T細胞轉移性浸潤肺部所致。研究團隊對BART聯合治療的小鼠施行了胸部CT和肺組織學檢查，他們發現BA顯著逆轉了RT造成的肺纖維化。

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那麼這其中的細胞學機制是怎樣的呢？研究團隊對經過BART治療的小鼠肺臟進行了單細胞RNA測序，他們發現了一種M2型/脂肪成纖維細胞和一種內皮細胞，TGF-b和PD-L1只在這兩種細胞中表達，這兩種細胞在RT單一治療後顯著數量增加，而BA逆轉了這兩種細胞的增加。因此，BA透過共表達TGF-β和PD-L1的成纖維細胞和內皮細胞來逆轉RT引起的肺損傷。

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總的來說，該研究發現了 BA 在癌症患者中減輕晚期放療誘導的正常組織毒性的機制，該發現可能為用類似於 BA 這種雙重功能的分子治療廣泛的纖維化相關疾病開闢新的途徑。

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