幹細胞移植治療肝硬化移植途徑有那幾種？其中療效評估指標又是哪幾項

肝臟在各種致病因素持續損傷下反覆發生纖維化，正常的肝組織被瘢痕和再生結節所取代，最終形成肝硬化。

肝硬化也是慢性肝病的常見終末期表現，肝移植被認為是肝硬化最有效的治療方案，但因供體不足、經費較高、免疫排斥等原因，大多數肝硬化患者並未進行肝移植。

近年來多項研究報道了自體骨髓幹細胞（BMSC）參與了肝功能的修復和重建，但具體機制並不清楚。自體BMSC抗纖維化作用已在動物模型中得到明確證實。此外，臨床試驗也表明自體BMSC移植能迅速改善肝功能，且無明顯副作用。

就骨髓幹細胞治療肝硬化的機制、骨髓幹細胞輸入通路、療效評估指標等進行綜述。

0

1

BMSC治療肝硬化機制

BMSC治療肝硬化的機制目前認為主要有兩種：

一是功能性肝細胞的增殖和轉化，二是透過旁分泌改善微環境。

功能性肝細胞的增殖和轉化：

BMSC進入肝實質後，在微環境的刺激下一方面可分化為肝臟卵圓細胞，另一方面可直接分化為肝實質細胞、肝星狀細胞和肌纖維母細胞。

肝臟卵圓細胞是Farber在研究肝癌的病理變化時所發現，因細胞呈卵圓形而被命名為卵圓細胞。成年人肝臟中卵圓細胞極少，主要分佈在門靜脈周圍，處於靜止狀態，當肝臟受到致病因素刺激時，本身存在的肝臟卵圓細胞和新分化生成的卵圓細胞因微環境發 生改變和細胞因子的刺激，可分化為肝細胞、膽管細胞等 。

基礎研究：

Lange等發現間充質幹細胞在聯合應用肝細胞生長因子、成纖維細胞生長因子及 表皮生長因子後可轉化為肝細胞。Aziz等將大鼠BMSC經尾靜脈注入肝纖維化大鼠體內，發現BMSC在大鼠體內可分化為肝樣細胞，且大鼠肝纖維化得到明顯改善。

旁分泌作用：

BMSC進入肝臟後，不論是發生細胞分化還是發揮抗肝纖維化作用，都離不開各種細胞因子和炎症介質的參與。這些細胞因子和炎症介質可啟用肝祖細胞，從而抑制星狀細胞啟用並促進其凋亡，抑制損傷部位炎症的相關細胞增殖和遷移等。

目前發現參與旁分泌作用的因子主要有肝細胞生長因子、基質金屬蛋白酶、IL-10等。每種細胞因子和介質的作用各不相同，彼此之間相互協調，共同參與抗纖維化作用。

基礎研究：

有動物實驗報道提高基質金屬蛋白酶９的表達可增加細胞外基質的降解，改善小鼠肝功能並減輕肝纖維化。Sun等將體外培養的BMSC注入肝纖維化小鼠體內，發現小鼠肝纖維化明顯改善，且小鼠體內IL-10表達明顯升高。

0

2

不同幹細胞移植途徑治療肝硬化

臨床上BMSC治療肝硬化時，細胞輸入通道主要包括

肝動脈、門靜脈、外周靜脈、肝內或脾內注射

。

肝動脈：

肝動脈分為左右兩支，血液從腹腔經肝動脈直接進入肝內。臨床上肝動脈由於其重要的解剖原因，主要用於肝臟腫瘤介入治療的通路。在自體BMSC治療肝硬化中，肝動脈也可作為細胞注入的通路。

zhao等的一項關於幹細胞治療肝病的薈萃分析結果顯示，經肝動脈輸注幹細胞更利於患者肝功能的改善。Laio等在應用BMSC治療肝硬化的臨床試驗中，選擇經肝動脈輸注幹細胞，結果顯示幹細胞治療組的患者在治療後12周血清Alb、TBil等多項指標得到明顯改善。

門靜脈：

門靜脈是肝門重要的脈管結構，胃腸道血液迴流至腸繫膜上靜脈後匯入門靜脈內。在超聲引導下穿刺門靜脈，可直接注入幹細胞，而且避開了肺部迴圈。

Salama等在研究中對90例肝硬化患者進行超聲引導下經門靜脈注入幹細胞，術後患者未發生肝門部膽管損傷、出血等併發症。試驗結果表明門靜脈輸注BMSC後能明顯改善肝硬化患肝功能。

外周靜脈：

外周靜脈是臨床治療時應用最為廣泛的輸注通道，其操作簡單方便，普通病房即可完成，且併發症少。因此外周靜脈也可以作為BMSC輸注通路之一。

王等人在進行一項自體BMSC治療肝硬化的隨機對照研究中，試驗組患者均透過肘部靜脈輸注自體BMSC，結果表明經外周靜脈輸注BMSC後可以一定程度改善患者肝功能。

肝內或脾內注射：

除了上述通路外，也有學者提出將幹細胞直接注入肝臟或脾臟內。國內外已有動物實驗表明直接經脾臟或肝臟注射幹細胞可以改善肝功能。

Amer等在一項40人參與的病例對照研究中，試驗組20人予以BMSC治療，其中10人經脾臟內注射幹細胞，其餘10人則行肝內注射。

結果顯示經兩種途徑治療後，肝硬化患者Alb和終末期肝病模型（MELD）評分得到了明顯改善。作者指出兩種途徑在療效上並無差異，但經脾臟注射操作更加方便。

0

3

療效評估指標

療效評估指標：

對於幹細胞治療肝硬化療效評估，需要多項指標綜合判斷，其中以

肝功能和凝血功能

相關指標應用最為廣泛。

肝功能指標

主要包括ALT、AST、TBil、Alb、MELD評分、Child-Pugh評分等。

凝血功能指標

主要包括凝血酶原活動度（ＰＴＡ）、凝血酶原濃度（ＰＣ）、凝血酶原時間（ＰＴ） 和國際標準化比值（ ＩＮＲ）。

Sama等在BMSC治療後隨訪中觀察了肝硬化患者Alb、ALT、AST、TBil、PC的變化，結果表明在治療後第12周，所有指標均得到明顯改善。

除上述指標外，臨床上也有學者選擇

肝纖譜、肝臟體積、脾臟體積、肝臟儲備功能、血常規、功能狀態評分、疲勞量表、炎症因子

等作為評估指標。

Amer等在研究中向終末期肝病患者輸注骨髓來源的肝樣細胞，

治療後８周隨訪發現，經幹細胞治療的肝病患者MELD評分、Child－Pugh評分、功能狀態評分和疲勞量表得到明顯改善。

0

4

總結及展望

自體BMSC在治療肝硬化上取得了一定成果。同臍帶幹細胞、肝幹細胞相比，自體BMSC方便獲取、體外易培養擴增、 無免疫排斥，可作為肝移植的替代療法。能緩解臨床症狀，提高生存率！