《科學》：紋狀體多巴胺過多的小鼠會聽到不存在的聲音嗎？

文獻：

Schmack K， Bosc M， Ott T， Sturgill JF， Kepecs A。 Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice。 Science。 2021 Apr 2；372（6537）：eabf4740。

DOI：

https：//doi。org/10。1126/science。abf4740

導讀作者：肖博文

|

封

面：

Andrew Ostrovsky

精神分裂症（schizophrenia）的主要症狀之一便是幻聽（auditory hallucinations），不過這一體驗亦存在於非臨床人群（non-clinical population）當中。現有的小鼠模型大多使用驚嚇反射的前脈衝抑制（pre-pulse inhibition of the startle reflex）之類的內表型（endophenotypes）充當精神分裂症的標記物，並未嘗試更直接地模擬幻覺乃至妄想（delusion）等較為“主觀”的症狀。近日，一篇發表在《科學》雜誌上的文章考察了小鼠中的“

幻覺樣感知

”（hallucination-like percept，

HALIP

），並探究其背後的神經基礎，以求建立更好的動物模型。

什麼是HALIP？研究人員認為，

當錯誤的知覺體驗具有了和真實的知覺體驗一樣的主觀信心

（subjective confidence）

時，幻覺就產生了

。因此，人們或許可以在知覺決策任務中尋找幻覺的類似物，該類似物與精神障礙中的幻覺具有類似的神經機理。在訊號檢測理論中，把存在的訊號誤判為是不存在的，就是“漏報”（miss）；而把不存在的訊號誤判為是存在的，就是“虛報”（false alarm）。如果我們不但彙報說自己聽見了不存在的訊號，還對該虛報抱有較高的信心，這一體驗就可以算作是一個HALIP。不過，人類被試可以直接報告自己的信心，但小鼠的“信心”該如何測量呢？

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Schmack et al。，

Science

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如上圖所示，在該研究所使用的聽覺訊號檢測任務中，小鼠需要判斷所聽到的白噪聲中是否存在一段音調，並觸碰相應的埠。由於獎勵會在一段多變的、不可預測的時間過後才會發放，人們便可以

用小鼠在該埠的時間投入

（time investments）

來推測其信心

，並將那些“信心滿滿”的誤報歸類為HALIP。

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Schmack et al。，

Science

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那麼，HALIP與幻覺之間的聯絡是什麼呢？以往研究顯示，有幻覺體驗的受試者更容易受到預期的影響，而人類在攝入氯胺酮（ketamine）後也會產生幻覺。相應地，如上圖所示，研究人員發現，

提高訊號出現的機率，或是向小鼠腹腔內注射氯胺酮，均可以提高HALIP的頻率

。這兩種操作並沒有明顯地降低小鼠在任務中的表現，只是提高了虛報的機率，且對低信心的虛報影響較弱。研究人員還設計了一個線上版的聽覺訊號檢測任務，透過眾包網站招募了人類被試，測量其知覺判斷能力以及主觀彙報的信心。如上方最右側的圖所示，人類當中的HALIP與自陳量表所測定的幻覺體驗傾向亦呈一定的相關性。該傾向性同時也與虛報的機率呈正相關，而與漏報的相關性則並不顯著。

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Schmack et al。，

Science

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為了解釋HALIP，研究人員還建立了相應的貝葉斯模型。在該模型中，

人們的感知取決於對於訊號的先驗預期值和實際刺激，而反饋與信心之間的差別將更新人們的預期值，為下一次嘗試做準備

。研究人員還藉此區分了獎賞預期和知覺預期：

獎賞預期與訊號預期機率絕對值上的變化有關，因為無論訊號存在與否，正確的判斷都能贏來獎勵；知覺預期則隨著訊號預期的機率變化，當訊號出現得較為頻繁時，知覺預期也會上升

。該模型所模擬的行為與小鼠的行為在質性層面上是類似的。從上圖我們可以看出，兩種預期對於虛報的影響可以說是“殊途同歸”的，都會增加其頻率；不過，獎賞預期的提高應該會同時增加漏報的機率，而知覺預期的提高則會增加正確識別（hit）的機率。

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Schmack et al。，

Science

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鑑於精神分裂症的多巴胺假說，研究人員決定在小鼠的紋狀體（striatum）多巴胺水平中尋找HALIP的神經機理。以往研究指出，腹側紋狀體和背側紋狀體的尾部分別與獎勵和知覺的處理相關。研究人員發現，

刺激出現前的多巴胺水平越高，隨後的HALIP機率也就越高

，但與低信心虛報之間的關係則較為微弱。同時，他們的模型所描述的兩種預期分別與這兩個區域的持續性多巴胺活動相吻合：小鼠做出錯誤的判斷前，腹側紋狀體的多巴胺水平往往更高；相比之下，紋狀體尾部多巴胺水平較高時，小鼠往往會選擇代表訊號存在的埠，提高虛報以及正確識別的機率。對於HALIP來說，這兩種多巴胺訊號又是“殊途同歸”的，二者的區別在於，

腹側紋狀體的多巴胺很可能在編碼獎賞預期，而紋狀體尾部的多巴胺則負責知覺預期

。

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Schmack et al。，

Science

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最後，研究人員還確立了紋狀體尾部的多巴胺水平在HALIP生成過程中的因果作用。如上圖所示，透過光遺傳學刺激紋狀體尾部多巴胺能的軸突後，虛報的頻率有所上升，其中HALIP的頻率尤甚。同時，一種

D2受體的拮抗劑可以逆轉這一效應

——而這一拮抗劑也是臨床上用來治療精神障礙的藥物之一。總而言之，研究人員認為，他們所刻畫的HALIP可以用來測定小鼠的幻覺體驗，幫助人們理解紋狀體多巴胺與幻覺乃至精神障礙類疾病之間的關聯。不過，研究人員也指出，HALIP與真正意義上自發的幻聽現象究竟有多大的重合，還需要人們進一步的探討。