幹細胞治療肝病的基礎和臨床研究進展, 顯示其效果顯著(含多個臨床案例)

肝病早期往往發生纖維化，如果不及時治療或控制，隨著

肝纖維化

程度的進一步加重，最終可能發展為

肝硬化

，甚至轉化為肝癌。

我國的肝細胞癌發病率位列所有腫瘤的第2位，且發病率仍呈現上升趨勢。

點選載入圖片

肝病肝纖維化形成的主要包括

肝炎病毒、酒精、自身免疫等，這些病因都會引起正常肝細胞的凋亡和肝星狀細胞（HSCs）的啟用，造成肝內細胞外基質（ECM）的過度積累和肝結構的破壞。

傳統療法治療肝病效果不佳

近些年，對於肝病肝纖維化的治療，仍沒有特別有效的方法，對於已發展為終末期肝病的患者，目前最有效的治療手段是肝移植，

但是供體器官短缺，免疫排斥以及費用較高等問題，限制了肝移植治療

。

點選載入圖片

間充質幹細胞（ MSCs）治療肝病被認為是一種很有效的治療策略

， 其優點是具有持續的自我更新、增殖、多能分化和免疫調節活性，而且其抗原性低，可以進行同種異 體MSCs移植。

MSCs治療肝病的作用機制

MSCs誘導分化為肝細胞樣細胞：

MSCs移植注射到體內後，分化為肝細胞樣細胞（HLCs），可能是MSCs移植治療肝病的機制之一。

基礎研究一：有研究發現，使用CCl4建立大鼠肝纖維化和肝硬化模型，然後輸注人源性hUC-MSCs後，觀察小鼠肝纖維化的相關指標，檢測產物發現，小鼠體內出現人源性 ALB、AFP、CK18和CK19，但未檢測到鼠源性ALB、AFP、CK18和CK19。

MSCs的免疫調節作用：

MSCs具有免疫調節特性，透過多種途徑調節機體免疫反應。

基礎研究二：Yousefifard等認為，MSCs是透過充當“轉導細胞”來影響各種“效應細胞”，例如T細胞、B細胞和巨噬細胞。

MSCs可以分泌多種生物活性分子，包括多種細胞因子、HGF和IL-10。IL-10是免疫調節細胞因子，具有抑制血清中炎症細胞因 子的功能，包括 IL-6、TNF-1、干擾素-γ 等，可以改善肝硬化大鼠的肝組織中淋巴細胞增殖，可促進肝臟修復，抑制肝硬化的發生。

MSCs衍生的外泌體：

MSCs衍生的外泌體也被認為是促進肝細胞增 殖、維持肝細胞功能的主要作用機制之一。

基礎研究三：YIN等研究證明了透過MSCs衍生的外泌體，治療不同疾病的有效性，包括缺血性心臟病，肝纖維化和腦血管疾病。

有研究認為，輸注MSCs產生的外泌體有利於促進肝損傷修復，改善肝功能。所以，他們認為MSCs分泌的具有生物活性的細胞因子才是促進肝細胞修復的主要原因。

點選載入圖片

幹細胞治療肝病臨床案例

臨床案例一：

Sang等對包括717名肝硬化患者的14項試驗，進行了meta分析，其中研究證明了MSCs聯合傳統藥物治療組與單用傳統藥物治療組相比，

MSCs聯合傳統藥物有更好的治療效果，肝功能明顯改善，體現在總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、凝血酶原時間等指標明顯降低，而血清白蛋白、膽鹼酯酶、凝血酶原活性等明顯升高。

臨床案例二：

Liang等進行臨床試驗，包括肝硬化患者26例。透過外周靜脈 移植同種異體MSCs，其中移植臍帶MSCs23例，臍血MSCs2例，骨髓 MSCs1例。

隨訪6個月後，總膽紅素和凝血酶原時間均值下降；血清白蛋白水平有所升高；在6個月後，進行終末期肝病（MELD）評分也有所改善

。

臨床案例三：

Fang等進行的臨床試驗表明，對失代償期肝硬化患者，經靜脈移植注射骨髓MSCs後，

患者的血清白蛋白，總膽紅素以及凝血酶原時間都得到了明顯改善。MSCs組患者治療後的Child Pugh評分也明顯優於對照組，而且MSCs組的死亡率要低於對照組

。

臨床案例四：

有臨床試驗對MSCs治療乙肝相關肝病的效果進行研究，110名乙肝相關ACLF患者被納入這項開放標籤、非盲隨機對照研究。

對照組（n=554）僅採用標準藥物治療（SMT）；

實驗組（n= 556）輸注異基因骨髓間充質幹細胞4周，觀察24周 。

MSCs組的累積生存率為73.2%；SMT組為55.6%。

在隨訪的第5～24周，輸注 MSCs 患者沒有與輸液相關的副作用，但與SMT患者相比，發熱更為頻繁。兩組試驗患者均未發生腫瘤。

與對照組相比，異基因骨髓間充質幹細胞治療顯著改善了血清總膽紅素和終末期肝病評分模型等臨床實驗室指標。而且 MSCs組多器官衰竭和嚴重感染的死亡率低於SMT組（17.9%對37.0%）

。

臨床結語：

這些研究都證明了外周靜脈行同種異體MSCs移植治療肝病的有效性。

點選載入圖片

展望

綜上；

MSCs是一種非常有前景的治療肝病的方法，而且其有效性已經得到證實。隨著技術的不斷髮展，幹細胞必將引發一場醫療變革，成為繼藥物、手術後的第三種治療方式，肝病等一系列傳統手段難以治療的疑難雜症終將被治癒。