Science重磅: 科學家找到癌症發生源頭, 治癒腫瘤有了新思路

撰文：朱哼哼編審：王新凱排版：李雪薇在癌症生物學發展的這幾十年裡，人們已經對癌症的起源達成了共識，即在正常細胞在分裂過程中，

基因突變

不斷積累，導致致癌基因啟用、抑癌基因失活，最終形成了癌細胞和腫瘤的發生。但事實上，在每一個正常人的體內，都有可能存在成千上萬的 DNA 突變細胞，然而只有在極少數情況下，這些發生了 DNA 突變的細胞才會癌變，導致癌症的發生。為什麼？傳統的解釋是，只有 DNA 突變的細胞數量達到一定臨界值，才會導致癌症的發生。而現在，紀念斯隆凱特林癌症研究中心（MSK）的研究人員最新研究，成功顛覆了這一傳統認知。

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圖 | 癌細胞（來源：scitechdaily）

MSK 癌症生物和遺傳學大佬 Richard M。 White 教授帶領的研究團隊，在

黑色素瘤

斑馬魚

模型中找到了控制黑色素瘤形成的“必需基因”——ATAD2 基因。

他們在斑馬魚黑色素瘤易感模型中證實，敲除 ATAD2 基因，即使存在諸多致癌突變和抑癌突變，細胞依舊無法癌變形成腫瘤，而新增 ATAD2 基因，細胞則重新獲得了癌變的能力。

因此研究人員認為，基因突變雖然是癌症形成的關鍵驅動因素，但並非所有具有突變的細胞都會癌變。細胞環境，尤其是細胞中的某些特定基因，與基因突變協同作用才能使正常細胞癌變，這種環境或基因稱為“致癌能力”。靶向細胞中控制細胞“致癌能力”相關基因，或為癌症治癒提供了潛在可能。本研究的主要作者、MSK的Scott J。 Callahan 博士更是激動的表示，“細胞癌變好比燒火， DNA 突變只是一根點燃的火柴，如果沒有木材或木頭是溼的，那麼只能得到一瞬間的閃爍而無法燃燒起來。但如果有乾燥的木頭和火種，那麼整個就會燃燒起來。而在這個例子中，ATAD2 就是柴火。因此，未來除了靶向 DNA 突變，靶向 ATAD2 或許可以更有效地治療癌症。”

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相關研究以“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”為題發表在最新一期的 Science 雜誌上。

黑色素細胞痣為什麼可以不癌變

近年來，透過基因組雜交和測序等先進的技術，

科學家

們發現了一系列關鍵的細胞訊號傳導通路和相關基因。其中，BRAF 基因突變與黑色素瘤的形成密切相關。目前，約 50%-70% 的黑色素瘤患者中均存在 BRAF 基因突變。

2003 年，就在 BRAF 致癌突變發現後不久，Pollock 教授等人便在黑色素細胞痣中發現了同樣的突變，並且突變率高達 82%。也就是說，黑色素細胞痣雖然存在 BRAF 致癌突變，卻可以數十年保持不癌變狀態。

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圖 | 黑色素瘤（來源：NFCR）

2010 年左右，White 教授在讀博士後期間發現，斑馬魚黑色素瘤模型中，許多癌細胞的基因特徵更偏向於胚胎細胞而不是成熟的黑色素細胞。

隨後在對斑馬魚黑色素瘤模型基因改造的過程中，White 教授進一步發現，在黑色素細胞發育的不同階段引入 BRAF 基因會導致不同的結果。具體來說，神經嵴階段的黑色素細胞以及成黑色素細胞在引入 BRAF 基因突變後均會癌變產生黑色素瘤，而成熟的黑色素細胞在引入 BRAF 基因突變後卻並不會癌變，反而形成了黑色素細胞痣。

為了進一步證實這一現象在人類中也存在，White 教授和 Studer 博士合作。Studer 博士是人類多能幹細胞（hSPC）領域的大佬，他的研究包括利用人類血液細胞製造 hSPC，並透過 hSPC 為身體的任何不同組織，例如大腦、肝臟、肺部等建立人體腫瘤模型。

於是，White 教授和 Studer 博士利用 hSPC 製造了神經嵴階段、成黑色素細胞階段以及成熟階段的黑色素細胞，並將 BRAF 基因分別匯入到上述細胞中，然後將這些細胞植入小鼠體內。結果仍舊只有神經嵴階段以及成黑色素細胞階段的細胞能夠形成腫瘤。

這些結果表明，僅基因突變並不足以讓正常細胞癌變。

誰賦予了細胞癌變的能力？

事實上，White 教授並不是第一個對這一現象感興趣的人。

2016 年的時候，波士頓兒童醫院 Leonard Zon 教授就發現，機體內的某些細胞已經發生了致癌突變，但卻沒有癌變。並隨後在斑馬魚黑色素瘤模型中證明，即使所有的斑馬魚都攜帶 BRAF 突變並喪失抑癌基因 p53，仍舊只有當 Crestin 基因啟用的時候，才會形成腫瘤。相關研究也曾發表在 Science 雜誌上。

同時 Zon 教授提出了一個新的癌症形成模型，在癌基因啟用及抗癌基因沉默或丟失時正常組織已做好了準備癌變，但只有組織中的一個細胞回覆到更原始的胚胎狀態並開始分裂時才會形成癌症。他們相信這一模型不僅適用於黑色素瘤，還適用於大多數（並非全部）的癌症。

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而在本研究中，White 教授和 Studer 博士在對斑馬魚和 hSPC 衍生的神經嵴階段、成黑色素細胞階段和成熟黑色素細胞基因表達進行了系統分析，旨在找到三者不同之處。最終，他們發現，三者之間最大的區別在於一種特定的基因 ATAD2，它在神經嵴階段和成黑色素細胞階段具有活性，而在成熟的黑色素細胞中沒有。

ATAD2 即所謂的染色質修飾因子，可以與基因附近的染色體區域結合，並透過表觀遺傳學修飾，啟用胚胎髮育相關基因。近年來，眾多研究表明，ATAD2 是一種典型的癌症相關分子，在前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種癌症的發生和發展中發揮著重要作用。

為了證明 ATAD2 在黑色素瘤形成過程中發揮了決定性作用，研究人員在黑色素瘤斑馬魚模型中去除，然後重新加入了 ATAD2 基因。結果發現，當 ATAD2 基因被去除後，細胞失去了癌變的能力，而重新將 ATAD2 新增到細胞中，則細胞可以重新獲得這種能力。這意味著，ATAD2 基因是黑色素瘤能否順利形成的關鍵。

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圖 | ATAD2在細胞癌變過程中的作用（來源：Science）

最後，利用 MSK 和癌症基因組圖譜提供的大量資料，研究人員發現 ATAD2 基因啟用的癌症患者生存率顯著降低，這意味著它的確在癌症基因組方面發揮著重要的作用。

總的來說，White 教授和 Studer 博士及其團隊的最新研究表明，黑色素瘤的形成取決於 ATAD2 基因掌握的“致癌能力”，沒有它，即使擁有眾多的致癌突變，黑色素細胞仍舊無法癌變。

研究人員表示，他們的研究結果為癌症形成提供了一個重要的新視角，與傳統觀點形成鮮明對比。

“幾十年來一直存在的標準想法是，基本上需要兩種型別的 DNA 突變才能患上癌症：啟用的致癌基因和缺失的抑癌基因，一旦清除了這兩個障礙，癌症就會形成。現在我們有了完全不同的東西——致癌能力——它為癌症發生增加了第三層內容。”

而這一研究成果更重要的意義在於，未來，靶向 ATAD2 基因或許有望開啟治癒腫瘤的新方法。該團隊為研究黑色素瘤而開發的 hPSC 技術也可能被證明在個性化癌症治療中具有廣泛的應用。