盤點: 幹細胞移植治療自身免疫病的臨床研究進展

AID是指機體

免疫系統

對自身抗原發生免疫應答反應造成永續性器官損傷的一大類疾病，包含70餘種疾病。其發病率高，全球有7。6%～9。4%的人群患有各種型別的 AID。

通常難以治癒、致殘率高，部分難治患者常規治療效果差、甚至無效。因此，積極探索更有效的治療手段對難治性 AID患者具有重要意義。

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近年來，隨著對再生醫學的深入研究，發現自體造血幹細胞移植（auto-HSCT）為難治AID患者帶來了有效、安全的治療選擇，改善了生活質量，是唯一能夠使難治性 AID患者達到長期緩解且不需要藥物維持的治療方法，在AID中的應用已成為近年來研究熱點。

自體造血幹細胞移植治療AID機制

異常免疫細胞清除

移植前預處理可將機體內的異常免疫細胞如自身反應性T淋巴細胞，記憶性T、B淋巴細胞大部分清除從而減輕或終止了靶器官的再損傷。

另外，移植後機體的免疫抑制狀態可持續1年之久，表現為CD4+T細胞減少，CD4+/CD8+比例倒置，自身抗體產生的減少，有利於免疫損傷組織修復。

免疫系統重建

免疫耐受失衡會導致AID。無論抗體還是T細胞介導的AID主要由CD4+T細胞驅動。輔助性T細胞17（Th17）和調節性T細胞（Treg）是由CD4+T細胞分化而來，Th17/Treg細胞失衡與多種AID相關。其中Treg細胞具有免疫調節作用，在免疫穩態和誘導免疫耐受中發揮重要作用。

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研究顯示，auto-HSCT可透過重建CD4+T細胞群，尤其是Terg細胞群使免疫系統恢復穩態，並透過恢復T細胞受體多樣性和功能來重建新的免疫系統，免疫重建過程中因胸腺的修飾作用（陽性選擇、陰性選擇），誘導機體對自身抗原重新耐受，達到免疫時鐘的重新設定作用。

因此，auto-HSCT治療AID患者可能是透過移植前異常免疫細胞的清除、移植後長期免疫抑制及免疫系統重建起作用的。

基礎研究

在關節炎小鼠模型中，auto-HSCT後Treg細胞的減少會導致疾病活動。這些證據均表明，Treg細胞對免疫穩態的維持和疾病的長期緩解至關重要，auto-HSCT可能透過 Treg細胞重建免疫系統。

auto-HSCT治療各AID進展

臨床研究

近年來應用auto-HSCT治療難治AID在國內外受到廣泛關注，其安全性和有效性在 I/II 期臨床研究中已初步證實。

最近，Ⅲ期隨機對照試驗顯示auto-HSCT的療效高於常規療法，特別是在多發性硬化（MS）、SSc和系統性紅斑狼瘡（SLE）中的證據最多 。

Make在2019年報道了2011年至2019年間40個國家247箇中心1951例行auto-HSCT的AID患者，中位年齡 37（3 ～ 76）歲，5年OS為86%，PFS49%，100d-TRM5。3%，且2011—2019年的OS、PFS分別上升為90。3%、62。8%， 100d-TRM降為1。3%， 表明auto-HSCT顯著改善了AID患者預後，療效及安全性越來越好。

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auto-HSCT治療MS（多發性硬化）

Muraro等一項多中心佇列研究納入了281例MS患者，其中218人（78%）為進展型MS，結果顯示5年PFS和OS分別為46%、93%，100d-TRM2。8%，接近一半的患者在移植後5年內沒有神經功能衰退，且年輕的RRMS患者預後好。

研究表明，auto-HSCT治療MS安全有效，特別是年輕的進展型MS患者越早行auto-HSCT治療，獲益越大。

auto-HSCT治療SSc（系統性硬化）

Sullivan等在前瞻性的SCOT研究中比較了auto-HSCT和12個月的CTX輸注，兩組的 6年PFS分別為74%、47%，OS分別為86%、51%，且移植第1年的TRM為0%，與前2個臨床研究相比， 均說明auto-HSCT治療SSc較CTX有效，不同的是預處理相關心臟毒性事件減少，TRM降低。

auto-HSCT治療SlE（系統性紅斑狼瘡）

最近，我國學者2個非隨機對照試驗分別納入了24例和22例難治SL患者，多合併狼瘡性腎炎，常規治療無效，結果24例患者中16例（66。7%）隨訪120個月時仍處於緩解狀態，22例患者中5年PFS為67。9%、OS為95。2%，提示uto-HSCT可能是難治 SLE 患者的一種治療選擇。

除此之外，尚有auto-HSCT用於類風溼性關節炎、重症肌無力、血管炎、1型糖尿病、少年特發性關節炎、銀屑病等治療的研究與報道。

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小結與展望

auto-HSCT經歷20多年的探索，已經成為一種有效、安全的治療選擇，特別是MS、SSc、SLE患者，顯著改善了預後，提高了生活質量，隨著基礎及臨床研究的進一步深入，相信不久的將來， 幹細胞移植療法可能使AID成為一種徹底可治癒的疾病。