首個人體研究證實，神經炎症是AD發病機制上游不可或缺的關鍵環節

阿爾茨海默病（AD）的生物學定義或許要改寫了

！

近日，由美國匹茲堡大學醫學院Tharick A。 Pascoal和加拿大麥吉爾大學Pedro Rosa-Neto領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然·醫學》上發表重磅研究成果。

他們招募了130多名處於衰老或者AD不同階段的參與者，用PET成像技術研究他們大腦的小膠質細胞啟用（神經炎症）、Aβ和Tau，結果發現

Tau蛋白的擴散是小膠質細胞啟用驅動的，小膠質細胞啟用是連線Aβ病理和Tau病理的紐帶

。

更重要的是，他們還發現

Aβ、Tau和小膠質細胞異常同時存在才是預測認知障礙的最強因素

。

基於此，Pascoal和他的同事認為，

神經炎症是AD發病機制上游不可或缺的關鍵環節，Aβ、Tau和小膠質細胞啟用共同促進了AD的發生；因此或許應該把小膠質細胞啟用納入AD的生物學定義（A/T/N框架）中。

據瞭解，這也是科學家

應該把小膠質細胞啟用納入AD的生物學定義（A/T/N框架）中。

［2］。

論文首頁截圖

提起AD，我們就會想到它的兩個典型病理特徵：Aβ沉積和Tau神經纖維纏結。

有研究認為，Aβ病理出現的比Tau病理早，而且是Aβ病理引發了Tau病理［3］。不過

首次在人體證實神經炎症促進AD進展的作用

Aβ病理究竟如何導致了Tau病理的進展

。

近年來，小膠質細胞啟用導致的神經炎症，被認為是AD進展的一個關鍵因素［4，5］。還有研究發現小膠質細胞在大腦中與Aβ斑塊和Tau神經纖維纏結共存［6，7］。基於動物模型中的研究甚至發現：小膠質細胞的啟用推動了Tau的病變［5，8］。

這些研究都暗示，

，目前仍未可知

。

PET成像

為了搞清小膠質細胞啟用、Aβ病理和Tau病理之間的關係，以及小膠質細胞啟用在AD進展中的作用，Pascoal團隊決定發起一項人體研究。

要想在人體內研究三者之間的關係，就得想辦法

小膠質細胞啟用不僅僅是一種炎症的表象，它極有可能與Aβ病理和Tau病理存在某種關聯，是促進AD進展的關鍵角色

。

PET成像技術成了不二之選。

在這項研究中，Pascoal團隊

單獨看到人腦中小膠質細胞啟用、Aβ病理和Tau病理的分佈

。

最終一共有130人參與了本研究，這些人具有完整的認知、磁共振成像（MRI）和PET基線資料，包括

用顯像劑[11C]PBR28量化大腦的小膠質細胞啟用，用[18F]AZD4694量化Aβ病理，用[18F]MK-6240量化Tau病理

。

四組參與者的基本特徵

在正式開始探索之前，Pascoal團隊首先確認了一下顯像劑［

11

C］PBR28是否能很好的反應小膠質細胞啟用狀況，結果發現

22個認知正常（CU）的年輕人，64個認知正常的老年人，28個輕度認知障礙（MCI）患者和16個AD患者

。

［

11

C］PBR28與小膠質細胞啟用密切相關

緊接著，Pascoal團隊又檢測了

［

11

C］

PBR28 SUVR與AD病理和AD的關係。結果發現，

[11C]PBR28的標準化攝取值比率（SUVR）確實能代表大腦小膠質細胞啟用狀況

。

有了以上研究結果的支撐，就可以開始探索小膠質細胞啟用、Aβ病理和Tau病理之間的關係了。

Pascoal團隊的第一個發現是

[11C]PBR28 SUVR代表的小膠質細胞啟用能區分認知正常的老年人和MCI患者，也能區分MCI患者和AD患者；而且，[11C]PBR28 SUVR代表的小膠質細胞啟用與Aβ和Tau顯像劑的結果呈正相關

（Tau病理進展分級方式）

小膠質細胞啟用驅動了Tau在Braak階段

。也就是說：炎症發展到哪裡，Tau病理就出現在哪裡。

而

的傳播

。這就證實了Aβ病理確實導致了Tau病理的進展，而且是透過增強小膠質細胞啟用實現的。

Aβ增強小膠質細胞炎症，促進Tau擴散

在研究的最後，Pascoal團隊分析了小膠質細胞啟用、Aβ病理和Tau病理與AD之間的關係。他們發現，

Aβ病理會增強小膠質細胞啟用對Tau擴散的影響

，而不是兩兩組合或者單一因素。

此外，他們還分析了小膠質細胞啟用、Aβ病理和Tau病理同時出現在不同群體的佔比。具體來說，認知正常的年輕人是0%，認知正常的老年人是4。5%，MCI是27%，AD群體高達67%。

如果只考慮小膠質細胞啟用，或者小膠質細胞啟用+Aβ病理/Tau病理的話，在臨床診斷組中不存在差異。Pascoal和他的同事認為，這進一步表明

與MMSE得分惡化相關性最高的是三者的組合

。

三個因素與AD之間的關係

總的來說，這個研究首次在人體中證實小膠質細胞啟用驅動了Tau在大腦中的傳播，而Aβ透過增強小膠質細胞啟用，進一步促進了Tau病理的進展。因此，Pascoal團隊認為，

Aβ和Tau同時存在是小膠質細胞活化與認知障礙相關的必要條件

此外，Pascoal團隊還認為，小膠質細胞啟用、Aβ病理和Tau病理與痴呆症狀之間存在密切聯絡，支援小膠質細胞啟用可能是與AD進展相關的一個關鍵因素，或許

三者同時出現會互相協同作用，促進AD的發生和發展。

［9］。

至於這個發現的臨床意義，Pascoal團隊認為現階段有兩個：一個是

可以把小膠質細胞啟用納入AD的生物學定義（A/T/N框架）中

；第二個是可以透過

Tau沉積還侷限於內顳葉區域的個體或能從針對神經炎症的預防性療法中受益

。