氯吡格雷：仿製藥也能媲美進口藥？「專利獎巡禮」

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小贏說：

作為治療中風的關鍵藥物：氯吡格雷是全球銷量第二的藥品。2012年氯吡格雷的專利保護到期，引發國內外藥企爭相仿製。今天的故事就從這裡開始！

本文涉及第二十一屆中國專利金獎

專利號：ZL201410847831。2

專利名稱：一種製備球形硫酸氫氯吡格雷I晶型的方法

專利權人：天津大學；深圳信立泰藥業股份有限公司

“中風”也叫腦卒中，一般是由於腦血管突然破裂出血引發或者腦血管被堵塞導致大腦缺血、缺氧。中醫描述它“中風之病，如矢石之中人，驟然而至也”，意思是說中風發病急，變化多端，來勢洶洶。在黃金搶救時間3小時內如果沒有得到及時治療，極易留下後遺症，輕則嘴歪眼斜，重則致殘，喪失勞動力，甚至死亡。在我國每12秒就有一人發生腦卒中，每21秒就有一人因腦卒中死亡，可見腦卒中的發病率之高，除此之外，腦卒中還有高複發性的特點。

一旦出現腦中風，患者通常需要長期服用抗血小板凝結的藥物以預防中風的再次發生。硫酸氫氯吡格雷（以下簡稱氯吡格雷）是一種具有強效和特異性的抗血小板聚集藥物，目前已經成為臨床上治療和預防血栓的一線藥物。

氯吡格雷於1986年由法國賽諾菲安萬特與美國百施美施貴寶公司（以下簡稱賽諾菲）聯合開發，並於1998年首次在美國上市，商品名為“波立維”，隨後進入歐洲、澳洲、新加坡等市場，最高年銷售額達102億美元，被冠以百億神藥的稱號！即使在專利已到期數年的今天，“波立維”每年仍有近20億美元的年銷售業績。

“波立維”全球銷量情況（湯森路透資料，來源：藥渡）

2001年“波立維”在我國獲批上市，而在此之前，2000年，深圳信立泰藥業（以下簡稱信立泰）就已經率先獲批生產氯吡格雷，商品名為“泰嘉”。自此，氯吡格雷在我國市場上一直是賽諾菲和信立泰兩家公司二分天下。2012年之後，樂普藥業和石藥集團所生產的氯吡格雷仿製藥也慢慢進入市場。近年來，國內的氯吡格雷的銷量一直呈穩步上升的態勢，位列國內銷量榜單前5名之列。

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氯吡格雷的原研公司賽諾菲針對氯吡格雷在世界範圍內共申請了28項（族）專利。其中，包含硫酸氫氯吡格雷的基本化合物專利——US4847265，該專利已2012年5月17日到期。其主要專利如下：

氯吡格雷在Orange Book中的有效專利資訊

從上表可以看出，氯吡格雷在我國並沒有申請化合物的專利，其後續申請的關於晶型II的專利在中國獲得授權。氯吡格雷為多晶型化合物，只有I、II晶型可以入藥，不同的晶型由於其晶格內部分子排列順序不同，具有不同的性質。

氯吡格雷晶型I和晶型II性質對比

目前賽諾菲公司生產的氯吡格雷為晶型II，信立泰公司生產的氯吡格雷主要為晶型I。就晶型而言，臨床上這兩種晶型的氯吡格雷的藥效是等效的。但為何長期以來，仿製藥的藥效一直趕不上原研藥呢？

賽諾菲公司的一份研究報告曾指出，相同的藥品，藥效上的差異主要是由產品中的雜質帶來的，不必要的雜質使得藥品的副作用增加，藥效降低。2003年比利時魯汶大學的科研人員檢測了市場上的18種仿製藥與原研藥的純度，其中包括了信立泰在內的9種仿製藥的含量均低於允許的範圍95-105%。

藥效上的差異也體現在了藥品價格上，我國國內仿製藥的價格僅為進口原研藥的三分之一。

仿製藥與原研藥價格對比

對於患者而言，當然是希望在保證療效的同時，降低治療成本；而對於製藥企業來說，提高藥效，進而提升產品的競爭力，實現利潤也是他們的目標所在。

信立泰公司所生產的氯吡格雷雖然市場佔有量較高，但其在常規的仿製之外，還在不斷地進行研發投入；小贏檢索後發現，信立泰公司關於氯吡格雷共申請了14項專利，主要涉及氯吡格雷的製備方法，形貌和晶型控制，固體制劑等。2014年，信立泰還與天津大學國家工業結晶工程技術研究中心的王靜康院士團隊合作研發了球形氯吡格雷I晶型的製備方法，專利號：ZL201410847831。2。下面就跟隨小贏一起來看看，這篇專利是如何對氯吡格雷開展創新研究的。

前面我們提到過信立泰主要研究的是氯吡格雷晶型I，晶型I對於溼熱不穩定，因此，只能採用幹法壓片的方法來製備片劑，也就是將乾粉混合後進行壓制成片；然而氯吡格雷的粉體有很強的靜電和粘性，幹法制備過程經常出現粉體黏附在壓片機表面而無法形成光滑的藥片。現有的技術中為改善粉體的粘性通常採用製備球形顆粒的方式，來保證粉體的流動性。

球形聚集法

一般來說是採用混合溶劑體系：如丁醇-環己烷體系來製備球形氯吡格雷I晶型，丁醇作為溶劑，環己烷作為不良溶劑，氯吡格雷在不良溶劑的作用下重結晶出來，進而聚整合球，這屬於球形聚集法［1］；然而這種方法的缺點在於：晶體在生長過程會不斷包裹溶劑，後續的溶劑去除工藝較為複雜，且溶劑殘留量大，而且環己烷是藥物製備過程中限制使用的溶劑，這勢必會影響到氯吡格雷的藥效。

那麼我們來看一下獲獎專利是如何在保證製備球形形貌的同時，降低溶劑殘留的。

王靜康院士團隊採用了不同於現有技術的球形晶體生長法［2］來製備球狀氯吡格雷。晶體的生長過程為：氯吡格雷晶體首先在晶種的表面成核，然後溶質分子在晶體表面順著晶核，沿外表面開始生長，逐漸將顆粒的表面填滿，然後，在已填滿的一層上又成核繼續生長，直至生成球形晶體。

球形晶體生長法

這種球形晶體生長方式的優點在於：可以有效減少晶體生長過程中對溶劑的包裹，後續溶劑的去除工藝較為簡單，溶劑殘留量也少，能夠保證氯吡格雷的純度達到95%以上。

那麼具體是如何實現的呢？信立泰採用了三個關鍵點：

獲獎專利製備氯吡格雷的關鍵步驟

其中，丁醇體系提供了球形晶體生長的環境；晶種的新增，有利於晶體快速成核；反應時間的控制有利於生成球形氯吡格雷I晶體；一般來說，在結晶過程中延長反應原料的加入時間，有利於晶體的生長和純度的提高，但是專利權人在探索氯吡格雷I晶型形貌控制的實驗過程中意外地發現，加料時間越短，其晶型I反而越穩定，粉體的流動越好，靜電效應越低。

獲獎專利與現有技術所製備的球形氯吡格雷的對比

經過與市售商品的溶出效能進行對比，該專利所製備的氯吡格雷片劑，其溶出速率明顯更快，也就是說藥品進入體內之後吸收得更快更好。獲獎專利的方案不僅減少了有機溶劑的使用，而且提高了產品的各項效能，可以說創造性地在提高了藥效的同時，改善了藥物的製劑工藝，可謂一舉兩得！

綜合以上分析，當我們將獲獎專利的產品與進口原研藥進行對比後，可以發現我們的仿製藥已經完全可以媲美進口原研藥了。

獲獎專利與進口原研藥的效能對比

小贏相信，在仿製藥不斷追趕進口原研藥的同時，國內藥企的研發實力也在不斷地增強，越來越多的藥企已經逐漸開始佈局創新藥的研發；未來的專利金獎將會出現更多我國創新藥物相關專利的身影。

參考文獻：

1。藥物的球形結晶技術，裴小玲等，中國實驗方劑學雜誌，2015年第21卷第12期；

2。硫酸氫氯吡格雷球形結晶工藝及其生長機理，王海洋等，化工學報，2015年第66卷第9期。

本文作者：

審協北京中心材料部 劉浩英

本文為作者授權原創首發，文中觀點僅代表作者個人觀點，未註明圖片均來自網路搜尋引擎。文中ZL……為中國專利號 ，

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審讀：劉鶴 | 編輯：賀嘉