腦記憶體在的重要酒精代謝機制

北京時間 2021 年 3 月 23 日，Nature Metabolism 以封面文章形式發表美國國立衛生研究院酒精濫用與酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）張黎教授領導的國際合作團隊的論文 —— Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication。

該研究首次揭示了腦記憶體在重要的酒精代謝機制並直接調控酒精代謝及乙酸的產生，而正是乙酸介導了酒精引起腦內的神經遞質變化及行為學效應

。

飲酒後會出現諸多醉酒相關行為

，但至今我們一直不清楚酒精是如何引起醉酒的。其實飲酒後出現醉酒相關行為取決於人體對酒精的降解能力，因為肝臟有大量酒精代謝酶，特別是一種決定體內酒精代謝及飲酒行為的關鍵酶 ——- 乙醛脫氫酶 2 型（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2），所以目前絕大多數專家認為飲酒後醉酒取決於酒精在肝臟中的代謝分解。

由於腦內各種酒精代謝酶含量非常低，再加上缺乏精準特異的研究工具，大腦在酒精代謝中的作用一直被忽略。此外，人們對酒精下級代謝產物 ——- 乙酸 （俗稱

醋酸

） 的作用也缺乏認識，

長期以來乙酸被認為是酒精的無毒無害代謝終產物

。

在本項工作中，研究人員用高敏感 RNA 原位雜交（RNAscope）與多種生物化學技術，並結合細胞特異性 ALDH2 敲除小鼠，驗證出中樞神經系統中酒精代謝的關鍵酶 ——ALDH2 主要在小腦皮層的星形膠質細胞中表達，並在其它多個腦區也觀察到類似表達特徵。

透過結合整體小鼠磁共振波普分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及液相 / 氣相色譜 - 質譜分析發現星形膠質細胞中 ALDH2 在小腦酒精代謝中發揮的關鍵作用是導致小鼠酒後運動與平衡功能障礙的主要調控機制。不僅如此

，區域性選擇性敲除小腦星形膠質細胞中 ALDH2 就可以阻斷酒後運動與平衡功能障礙

。相反，

選擇性敲除肝細胞內 ALDH2 對腦內酒精代謝及醉酒行為並沒有太大影響

。

隨後，研究者透過用單細胞高分辨質譜（Single-cell mass spectrometry）及神經電生理分析技術進一步研究小腦星形膠質細胞中 ALDH2 調控酒醉行為的分子機制。發現酒精代謝產物醋酸促進膠質細胞內抑制性神經遞質 GABA 的合成，增強小腦皮層小顆粒神經元突觸外膜 GABAA 受體活性及緊張性抑制（tonic inhibition）。

這種腦內膠質細胞 ALDH2 介導的酒精代謝及訊號系統

（ethanol-acetate-GABA signaling）

決定了飲酒後的行為改變，可能是導致醉酒行為的重要機制之一

。

研究者還發現，酒精外周代謝產物乙酸雖可以進入血腦屏障，但相較於酒精，乙酸被攝入星形膠質細胞並轉化為 GABA 的效率很低。

圖： a。 RNAScope 顯示小腦星形膠質細胞中 ALDH2 表達與分佈，b-d。 整體小鼠 MRS 檢測酒精代謝產物乙酸鹽及 GABA 的含量，e。 單細胞高分辨質譜法檢測星形膠質細胞孵育酒精後細胞內的 GABA 含量，f。 Rotarod 測試酒精誘導的運動與協調功能障礙。

該研究首次揭示了酒精代謝的中樞機制及其誘導的運動、平衡功能障礙與小腦中星形膠質細胞 ALDH2 的功能密切相關。由於星形膠質細胞數量多，容易被啟用並不斷分裂，這種動態變化對酒精代謝影響值得進一步研究。飲酒後醉酒行為表現多樣，然而人們對其發生機制知之甚少。可以預見，

該研究提出的腦區與細胞特異性 - 酒精代謝及行為的調控模式為今後研究醉酒行為的相關機制開闢了新方向

。

此項研究對國人尤為重要，近半數漢族人存在 ALDH2 基因突變並會導致酶活性降低甚至完全喪失。以調控星形膠質細胞 ALDH2 表達及功能為靶點的新藥及手段將有助於未來「解酒」及酒精依賴 （戒酒） 與酒精誘發腦損傷及退化的預防與治療。

此外，ALDH2 還參與調控腦內多種神經遞質的代謝及清除自由基的過程，ALDH2 及星形膠質細胞中的抑制性神經遞質 GABA 與老年痴呆（阿爾茲海默氏綜合症）發病有密切關聯。

本研究首次揭示的 ALDH2 在星形膠質細胞中的表達及功能，可能對未來探究星形膠質細胞 ALDH2 在海默氏綜合症的發病機制與治療中的作用提供參考

。

圖：小腦星形膠質細胞 ALDH2 調控酒精代謝及酒精介導運動與協調功能障礙機制示意圖。