陳根：不可成藥致癌基因，從突破到再突破

文

/

陳根

KRAS

基因突變

作為

癌症患者中最常見的致癌基因突變之一

，

也是著名的

“不可成藥”靶點

。

KRAS

基因全名

為

Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog

，

即

“

Kirsten

大鼠肉瘤病毒癌基因同源物

”

。

KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase），屬於RAS超蛋白家族。

由於

RAS

在許多重要細胞訊號網路的軸上處於中心位置，因此它們與許多癌症標誌有關。

RAS

蛋白之所以如此命名，是因為它們首先是在由強致癌性病毒引起的大鼠肉瘤的研究中被鑑定出來的。

RAS

是人類癌症中最常出現突變的致癌基因，目前已經在所有人類腫瘤的大約

1/5

中發現了突變引起的

RAS

蛋白啟用。

而KRAS是RAS家族中最常出現的亞型，KRAS基因突變佔RAS基因突變總數的85%（NRAS(12%)次之，HRAS(3%)最少）。

在人類癌症中，

KRAS

基因突變出現在接近

90%

的胰腺癌中，

30-40%

的結腸癌中，

17%

的子宮內膜癌中，

15-20%

的肺癌中（大多為

NSCLC

）

一直以來，

KRAS

都已

“不可成藥”而臭名昭著，直到

去年

，

sotorasib

的小分子

的問世。

然而，

sotorasib僅能靶向抑制在非小細胞肺癌中較為常

見的KRAS G12C的突變，對於其他更為常見的突變型別如KRAS G12D和KRAS G12V等，依然無能為力

。

面對種類繁多的

KRAS

突變，要針對每種突變研發出單獨的特異性抑制劑

看起來似乎依舊遙遠漫長。現在，

奧地利科學家

Macro Hofmann

和

Norbert Kraut

領銜的研究團隊，在著名期刊

Cancer Discovery

上報道了一種對多種

KRAS

突變有效的

SOS1

選擇性抑制劑

BI-3406

。

研究人員發現，BI-3406不僅對KRAS G12C突變有效，還對多種非G12C突變，以及NF1和EGFR突變的癌細胞和腫瘤都有抑制作用

。此外，

BI-3406

還能與

MEK

抑制劑

trametinib

和上文提及的

sotorasib

聯用發揮協同作用，以增強並延長抗腫瘤療效。

在進一步

動物腫瘤模型中

，

研究人員

驗證

了其發現，

由於

BI-3406

給藥一次後對

KRAS

下游

ERK

蛋白的活性抑制作用大約可以持續

7-10

小時，研究人員選擇了一日兩次的口服給藥方案。

結果顯示，在具有KRAS G12C突變的胰腺癌MIA PaCa-2模型中，BI-3406能夠顯著抑制腫瘤增殖，並且劑量越高，抑瘤效果越明顯

。此外，在

SW620

（

KRAS G12V

），

LoVo

（

KRAS G13D

），和

A549

（

KRAS G12S

）模型中，使用一日兩次

50 mg/kg

的給藥方案治療

20-23

天后，腫瘤的增長相較於對照組分別被顯著抑制了

61%

，

62%

，和

89%

。

40

年前，科學家們首次發現了

KRAS

基因突變和癌症之間的關係，在科學家和藥物研發人員的不懈努力下，

人們也一步步

見證了突破

KRAS

“

不可成藥

”

的里程碑。

未來或將有

更多靶向

KRAS

的療法

將被

開發，

以拯救更多的

癌症患者

生命

。