揭開阿爾茨海默病的起源

凱斯西儲大學研究朊病毒的研究人員——錯誤摺疊的蛋白質會導致致命的不治之症——首次確定了人類朊病毒的表面特徵，這些特徵負責它們在大腦中的複製。

該研究的最終目標是幫助設計一種策略來阻止人類的朊病毒疾病——並最終轉化為治療阿爾茨海默氏症和其他神經退行性疾病的新方法。

科學家們尚未發現阿爾茨海默病的確切原因，但在很大程度上同意蛋白質問題在其出現和發展中發揮作用。阿爾茨海默病在美國折磨著超過 600 萬人，阿爾茨海默病協會估計他們今年的護理費用將達到 3550 億美元。

研究是在凱斯西儲大學醫學院病理學系 Safar 實驗室和蛋白質組學和生物資訊學中心以及凱斯西儲大學紐約布魯克海文實驗室同步加速器生物科學中心完成的。凱斯西儲醫學院病理學、神經病學和神經科學教授 Jiri Safar 領導了這項工作。這份名為“結構不同的外部域驅動主要人類朊病毒複製”的報告發表在 6 月 17 日的PLOS 病原體雜誌上。

朊病毒最初是在 1980 年代後期被發現的，它是一種含蛋白質的生物製劑，可以在沒有核酸的情況下在活細胞中自我複製。醫學傳播的人類朊病毒疾病以及牛海綿狀腦病（BSE，“瘋牛病”）朊病毒的動物傳播對公共衛生的影響極大地加速了自我複製蛋白質新科學概念的發展。

人類朊病毒可以與大腦中相鄰的正常蛋白質結合，併產生微小的孔洞。本質上，它們將大腦變成海綿狀結構並導致痴呆和死亡。這些發現引發了關於類似朊病毒的機制是否可能與人類其他神經退行性疾病的起源和傳播有關的科學爭論。

“可以想象，人類朊病毒疾病是最異質性的神經退行性疾病，越來越多的研究表明它們是由不同的人類朊病毒菌株引起的，”薩法爾說。“然而，人類朊病毒的結構研究落後於齧齒動物實驗室朊病毒的最新進展，部分原因是它們複雜的分子特徵和研究疾病所必需的令人望而卻步的生物安全要求，這些疾病總是致命的並且沒有治療方法。”

研究人員開發了一種新的三步法來研究人類朊病毒：

人類腦源性朊病毒首先暴露於高強度同步加速器 X 射線束。那束光產生了羥基自由基物種，透過短暫的光爆發，選擇性地逐漸改變朊病毒的表面化學成分。這種光源的獨特屬性包括其巨大的強度；它可以比從太陽到地球的光亮數百萬倍。

用抗朊病毒抗體監測朊病毒對短脈衝光的快速化學修飾。抗體可識別朊病毒表面特徵，而質譜可識別朊病毒特異性、基於菌株的差異的確切位點，從而提供對朊病毒缺陷的更精確描述。

然後讓發光的朊病毒在試管中複製。隨著同步加速器修改它們，它們的複製活動逐漸喪失，這有助於確定負責朊病毒在大腦中複製和傳播的關鍵結構元素。

“這項工作是確定結構重要性位點的關鍵第一步，這些位點反映了不同診斷和攻擊性朊病毒之間的差異，”醫學院研究副院長兼該工作的聯合調查員馬克·錢斯說。“因此，我們現在可以設想設計小分子以結合這些成核和複製位點，並阻止患者人類朊病毒疾病的進展。”

Chance

說，這種結構方法還提供了一個模板，用於如何識別其他疾病（如阿爾茨海默氏症）中錯誤摺疊蛋白質的結構重要位點，這涉及蛋白質以與朊病毒類似的方式從細胞傳播到細胞。

Case Western Reserve

的 Safar 實驗室成立於 2008 年，專注於促進對神經退行性疾病的瞭解，這對於開發新的診斷和治療策略至關重要。Chance 還是醫學院同步加速器生物科學中心和蛋白質組學和生物資訊學中心的主任。

研究小組使用了來自國家同步加速器光源 II （NSLS-II） 的生物材料 X 射線足跡 （XFP） 光束線的 X 射線束。XFP 光束線由凱斯西儲大學同步加速器生物科學中心與美國能源部科學使用者設施辦公室 NSLS-II 合作運營。