陳根：TIM-3，為腫瘤免疫治療提供更多可能

文

/

陳根

免疫系統

24小時晝夜不停地

工作，使得人們的

健康

得到有效的保護

。正常情況下，人體內的免疫

T

細胞是可以監測並清除腫瘤細胞的。然而

，

腫瘤細胞

卻

可以透過偽裝自己而逃避免疫系統的監測。

科學發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一

類

蛋白叫做PD

-

L1，當腫瘤細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結合後，

T

細胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識別和打擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞得以躲過免疫系統的攻擊。

像

PD

-

L1

這種可以抑制免疫細胞功能的關鍵靶點

則被

稱之為免疫檢查點

。

而

透過抑制這些靶點從而重新啟動啟用免疫功能的藥物就是

被

熟知的免疫檢查點抑制劑。。免疫檢查點阻斷已在多種癌症中顯示出前所未有的持久臨床反應。

然而，並非所有患者都能收益於

PD-1/PD-L1

抗體。

基於此，發現更多

的免疫檢查點分子

則成為科學研究的重要方向

。

TIM-3

，

就是一大

新興的免疫檢查點分子，因其在抑制免疫細胞抗腫瘤反應方面發揮關鍵作用，被視為作為

“

PD-1

”

的良配

，或將為無法獲益於

PD-1

抗體的癌症患者帶來新的希望

。

免疫檢查點蛋白

TIM

-

3

是

抗腫瘤免疫的負調節因子，是

TIM

家族的成員，

TIM

家族由

TIM1-TIM8

八個成員組成，其中

TIM1

、

TIM3

和

TIM4

在人類中發現。

TIM3

是一種Ⅰ型膜糖蛋白，表達於終末分化的

CD4+T

細胞亞群，如

Th1

細胞、

Th17

細胞、

Tregs

和

CD8+T

細胞亞群

1

型

CD8+T

細胞

（Tc1）

，但不表達於

Th2

細胞。

TIM

-

3

也在B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞和單核細胞上表達

。

但

正如

TIM-3

名字中所體現的那樣，目前關於它的研究主要集中在

T

細胞上，

TIM-3

被當作是慢性病毒感染和癌症模型中

T

細胞耗竭的標誌分子

。

儘管已經有多個靶向

TIM-3

的藥物進入臨床試驗，但

阻斷

TIM-3

的抗腫瘤活性機制

仍然

模糊，因為

TIM-3

在很多其他免疫細胞上也有表達，

T

細胞之外的免疫細胞是否有參與其抗癌作用，甚至起到更重要的作用

成為疑點。

現在，

來自哈佛醫學院的

Vijay K。 Kuchroo

團隊在《自然》期刊發表重要研究成果，

他們發現

，

阻斷樹突狀細胞（DCs）上TIM-3，可能對於增強抗腫瘤免疫有著更為關鍵的作用

。

為了搞清楚

TIM-3

的具體功能機制，研究人員使用了大量的條件性敲除小鼠模型。他們發現，在

同時敲除

CD4

和

CD8+ T

細胞中的

TIM-3

後，腫瘤生長得到一定的抑制，但不是非常顯著；而特異性敲除

CD8+ T

細胞、調節性

T

細胞或

NK

細胞中的

TIM-3

，均不影響腫瘤的生長。

研究人員透過單細胞測序結合流式細胞術發現，

腫瘤中DC1s和遷移型DCs（migDCs）的TIM-3高表達

。在特異性敲除

DCs

中的

TIM-3

後，腫瘤的生長得到了顯著的抑制，且這一作用比敲除

T

細胞的

TIM-3

要更強。

小鼠實驗也證實，在敲除

DCs

的

TIM-3

後，腫瘤中抗原特異性的

CD8+ T

細胞比例顯著升高，並且具有更強的殺傷潛力。說明

抑制

TIM-3

可增強抗原特異性免疫反應。

總的來說，這項研究發現相比於

T

細胞，

DCs

上的

TIM-3

可能在腫瘤免疫中發揮了更為關鍵的作用，這一發現對於人們之前的認知有一定的顛覆意義。

無疑，

阻斷

TIM

-

3

是一種有前途的癌症治療方法

，

而這些發現都將為

阻斷

TIM

-

3

添磚加瓦。