pelcitoclax聯合奧希替尼治療 EGFR TKI 耐藥 NSCLC 患者

2021年世界肺癌大會（WCLC）於9月8日~9月14日線上召開。來自中山大學腫瘤防治中心張力教授彙報了Pelcitoclax（APG-1252）聯合奧希替尼治療 EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的Ib期研究。

該項研究評估了

APG-1252聯合奧希替尼在第三代 EGFR 抑制劑耐藥或未經治療的 EGFR 陽性非小細胞肺癌患者中的安全性和初步療效

。

APG-1252作為一種

BCL-2/BCL-xL雙重抑制劑

，在EGFR突變NSCLC臨床前模型中，與奧希替尼表現出協同抗腫瘤作用，且對奧希替尼敏感/耐藥模型均有抗腫瘤活性。

通用名：

Pelcitoclax

研發代號：

APG-1252

靶點：

BCL-2/BCL-xL

美國首次獲批：

未獲批

中國首次獲批：

未獲批

奧希替尼是

第三代、不可逆的口服EGFR-TKI

，可有效和選擇性地抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變，並已在NSCLC腦轉移患者中顯示出療效。

商品名：

Tagrisso（泰瑞沙）

通用名：

Osimertinib【奧西（希）替尼】

研發代號：

AZD9291

靶點：

EGFR

美國首次獲批：

2015年11月

中國首次獲批：

2017年3月

獲批適應症：

EGFR突變的非小細胞肺癌

推薦劑量：

每次80mg，每日一次，隨餐或不隨餐服用

臨床資料

這是一項APG-1252聯合奧希替尼治療晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的單臂、多中心、Ib期研究，包括劑量探索和劑量擴充套件兩部分。

患者接受APG-1252 160mg或240mg ，每週靜脈注射一次；奧希替尼80mg，每日口服一次。

劑量探索階段主要評估聯合治療

在EGFR TKI治療進展患者中的安全性與耐受性

，確定APG-1252的最大耐受劑量（MTD）和/或Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）。

劑量擴充套件階段包括2個佇列：佇列一，評估聯合治療在三代EGFR-TKI耐藥患者中的療效；佇列二，評估聯合治療在未經奧希替尼治療患者中的療效。兩個佇列將各入組20例受試者。

截至2021年6月24日，56例患者被納入研究。其中劑量探索和劑量擴充套件佇列一共33例患者，既往中位治療線數（範圍）為4（1-10），9%的患者接受過化療，75。8%的患者接受過奧希替尼治療，63。6%的患者入組時有腦轉移。佇列二共23例患者，既往中位治療線數（範圍）為0（0-2），8。7%的患者接受過化療，17。4%的患者接受過一代TKI治療，30。4%的患者入組時有腦轉移。

在

劑量探索階段

，可評估的11例患者中

觀察到1例部分緩解

（PR）。

劑量擴充套件佇列一

：可評估的20例患者中觀察到

3例PR

（2例為奧希替尼耐藥）、

13例患者疾病穩定

（SD），客觀緩解率（ORR）為

15%

、疾病控制率（DCR）為

80%

。

劑量擴充套件佇列二

：在可評估的22例患者中，其中包括3例EGFR基因20外顯子插入突變患者，觀察到

13例PR

、

8例SD

，ORR為1%、DCR為

95。5%

。

安全性

在劑量探索階段，在APG-1252 240mg發生1例4級血小板減少的DLT。而在160mg沒有發生3級及以上的血小板減少，ALT和AST升高的比例也遠遠低於240mg。因此RP2D確定為APG-1252 160mg聯合奧希替尼80mg。

研究報告的與治療相關的不良反應主要包括：

穀草轉氨酶

（AST）

升高

（57。6%）、

谷丙轉氨酶

（ALT）

升高

（51。5%）、

血小板減少

（36。4%）、

澱粉酶升高

（27。3%）、

血肌酐升高

（24。2%）、

白細胞減少

（21。2%）、

貧血

（18。2%）、

皮疹

（12。1%）。

結論

該試驗結果表明，APG-1252聯合奧希替尼治療的安全性和耐受性良好。在部分奧希替尼耐藥的患者中初步觀察到協同抗腫瘤效應。在奧希替尼初治患者中初步觀察到APG-1252與navitoclax有相似的協同奧希替尼的作用。

研究者表示後續將從生物標誌物角度進行進一步分析，明確pelcitoclax+奧希替尼聯合治療在耐藥患者中的有效群體。張力教授還透露，對未接受過奧希替尼治療的患者，pelcitoclax+奧希替尼治療的客觀緩解率超過50%，對緩解持續時間（DoR）等指標的後續評估仍在進行中。

【重要提示】

所有文章資訊僅供參考，具體治療

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