基因開關黑科技？植入體內後再也不怕血糖升高了

大資料文摘授權轉載自學術頭條

撰稿：劉芳

編審：寇建超

在夏日美好的清晨，給自己衝一杯茶或一杯咖啡，吃個香噴噴的麵包，然後用智慧手錶檢視一下郵件，同時用它分泌點兒胰島素以避免餐後血糖升高。這聽上去有點不可思議，但如今來自瑞士的科學家們已經做到了，其奧秘源於神奇的綠光。

近日，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH）和巴塞爾大學（University of Basel）的科學家們發明了一種基因開關。將其植入皮下後，只要你的 Apple Watch 一亮，身體就會自動分泌胰島素。這項頗具生物駭客（biohacking）氣質的發明採用了光遺傳學（optogenetics）、合成生物學（synthetic biology）等前沿學科的最新成果。

神奇的是，該基因開關無需依靠任何獨立開發的 APP，只要接收電子可穿戴裝置發出綠光便可以被啟用。

相關研究論文以 “Smart-watch-programmed green-light-operated percutaneous control of therapeutic transgenes” 為題，線上發表在科學期刊 Nature Communications 上。

（來源：NatureCommunications）

人造基因開關 Glow Control

目前，我們可以使用 Apple Watch 等智慧可穿戴電子裝置監測各種健康資料，如心率、血壓和睡眠等。但對進行此次研究的科學家們來說，智慧手錶可不僅僅是被用來簡單地記錄資料。

他們認為，用光感應完全可以讓使用者遠端控制皮下植入組織，從而對自身進行治療。為了完成這項任務，他們需要思考如何讓 “基因” 連線成網路，讓細胞來完成各種任務，而這就叫作合成生物學。傳統的化學誘導劑往往受副作用、生物利用度（bioavailability）或藥效學的限制。相比之下，光可以以非侵入性的方式遠端控制細胞行為，從而改變基因的表達。

目前，用紫外光、藍光、紅光、遠紅光或近紅外光控制的基因開關或光感受器（photoreceptors）受到各種限制，阻礙了它們在臨床上的應用。在此次研究中，科學家們想到了神奇的綠光，並構建了基因開關 Glow Control。“人類細胞的分子系統不能自然地對綠光作出反應，所以我們構建了 Glow Control。” 論文通訊作者 Martin Fussenegger 說。

圖｜Glow Control 示意圖（來源：Nature Communications）

具體來說，Glow Control 主要由兩部分組成。一部分是對綠光敏感的連線在細胞膜上的嗜熱菌（Thermus thermophilus，TtCBD）光感受器，另一部分是人工合成的轉錄因子。在綠光照射下，轉錄因子便會脫離原位進入靶向細胞核，從而激發胰島素基因的改變。當綠光熄滅時，轉錄因子便會重新和細胞膜上的光感受器連線。

讓小鼠背上 Apple Watch

為了測試 Glow Control 的有效

性，研究人員將人類細胞植入到小鼠身上，然後對小鼠進行了綠光的全方位照射。他們或者將 Apple Watch 像揹包一樣綁在了小鼠的背上，或者在籠子的頂部安裝了一排排的綠色 LED 燈，為小鼠進行綠光 “淋浴”。

有趣的是，在 Apple Watch “揹包” 和綠光 “淋浴” 照射下的小鼠每天持續照射 3 小時，持續 2 天，其報告基因 SEAP（分泌型鹼性磷酸酶）表達水平相似。報告認為，LED 燈可以很容易地控制不同的光強和曝光時間。當設定每分鐘提供 15 秒的照明，持續 12  小時時會比 Apple Watch 誘匯出更高水平的 SEAP。

圖｜揹著 Apple Watch 的小鼠（來源：Nature Communications）

為了驗證 Glow Control 的臨床效能，研究團隊用 Apple Watch 的綠光誘導用於治療 2 型糖尿病的 hGLP-1（GLP-1 受體激動劑類降糖藥物）水平。與未光照對照組相比，皮下植入 Glow Control 的 2 型糖尿病小鼠血液中 hGLP-1 水平升高，葡萄糖耐量試驗顯示血糖漂移（glycemic excursions）減弱。此外，在為期 12 天的治療期間，植入 Glow Control 的小鼠空腹血糖水平明顯降低、 胰島素抵抗減弱，體重增加減少。這些結果驗證了該系統可用於治療實驗性 2 型糖尿病的作用。

從效能上來看，由 Glow Control 控制的報告基因 SEAP 在綠光照射 6 小時後會顯著增加。在每天照射 12 小時、持續 4 天的情況下，SEAP 水平顯示出強勁而持續的曲線，在第 3 天達到頂峰。在 Glow Control 細胞中 TtCBD - 反式啟用因子（TtCBD-transactivator ）的半衰期約為 12 小時，透過將 TtCBD - 反式啟用因子標記到降解結構域，可以將半衰期減少到約 4 小時。

此外，只需新增抗生素多西環素（Doxycycline）就可將 Glow Control 關閉。因此，多西環素可以被認為是一種安全開關，能夠在治療完成後的任何時間調節或關閉靶向基因表達。同時，團隊可以透過改變光的引數來精確調整 Glow Control 的效能，如改變綠光脈衝長度和間隔以及照明強度等。Glow Control 也完全相容紅色和近紅外光基因開關。

倫理監管障礙

“這是第一次由商業可用的智慧可穿戴裝置直接控制類似的人體植入系統。” 對於這項發明，Martin Fussenegger 表示。

據論文描述，Glow Control 系統在功能上將光遺傳干預與現實世界中的可穿戴電子裝置連線起來，為實時遙控基於細胞療法的疾病管理或改善生活方式提供了可能，此外還能借助人工智慧（AI）演算法以自動和非侵入的方式控制疾病，將健康干預從改善症狀向疾病治療轉變。這將是對可穿戴裝置現有功能的極大擴充套件。

目前大多數可穿戴生物感測器集中於實時監測和資料收集，例如檢測淚液、汗液和間質液（interstitial fluids）中的葡萄糖水平。AI 演算法控制的非侵入式多感測器智慧手錶可以分析心率、血壓、呼吸和氧飽和度的綜合情況，以提供持續的血糖監測。目前這項技術正已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，進行臨床試驗。

不過，這些先進的監測裝置缺乏直接的、基於生物訊號反饋基礎上的干預能力。Glow Control 用 Apple Watch 自帶的非侵入性綠色 LED 燈填補了監測和干預之間的空缺。生物電子系統下用意念控制基因表達以及光遺傳學下用電子基因控制 1 型糖尿病的葡萄糖水平顯示了用電子控制分子（electro-molecular）干預治療的潛力。

圖｜Glow Control 效能（來源：Nature Communications）

MartinFussenegger 承認，這種技術至少在 10 年內不太可能進入臨床實踐，因為 Glow Control 的細胞將必須由使用者自己的細胞來替代。此外，該系統必須經過臨床階段才能被批准，這意味著存在重大的監管障礙，因為到目前為止，只有極少數的細胞療法得到批准。

生物駭客和超人類主義用智慧電子手錶控制植入身體的基因開關，這聽上去怎麼都有些賽博格（cyborg）和生物駭客的味道。所謂生物駭客，是指將控制裝置或生化製劑引入人類體內以增強或改變身體功能的運動。扎克伯格（Mark Zuckerberg）和馬斯克（Elon Musk）都是生物駭客的支持者。馬斯克認為，人類生物學和技術必須融合，才能讓人類跟上技術進步。透過基因編輯、奈米技術和人工智慧等，生物駭客希望通突破人類的身體限制，實現超人類主義。

拿英國藝術家 Neil Harbisson 來說，他是世界上第一個將天線植入頭骨的人，也是第一個被政府依法承認為半機械人的跨物種人類。由於天生色盲渴望看到五彩繽紛的世界，

Harbisson 於 2004 年開始在自己頭上裝了天線和內建攝像頭，能將顏色轉換成能聽的聲波。後來，他不僅可以識別 360 種顏色，還能看到了一些鳥類和昆蟲才能看到的紫外線，和蛇才能感應到的紅外線。

圖｜NeilHarbisson（來源：維基百科）

除了技術增強以外，生物駭客還有營養基因組學、實驗生物學和 Grinder 生化改造等三大類別。如 Josiah Zayner 曾是一名 NASA 的生物學家，為了增肌，他成為了使用基因編輯工具 CRISPR-Cas9 對自己進行基因改造的第一人。不過，與一般意義上的生物學家有所不同的是，他完成此項試驗的地點並不是醫院、大學實驗室，而是自家的車庫和廚房。

正如 MartinFussenegger 所說，由於需要使用自身細胞進行合成，Glow Control 在臨床上面臨重重阻礙。但這並不能妨礙人們對未來科技的憧憬。疾病和殘疾給人類帶來了無限的痛苦，但在征服它們的道路上，也許終有一天我們可以突破自我物理的邊界。

參考連結：

https：//www。nature。com/articles/s41467-021-23572-4https：//www。sciencedaily。com/releases/2021/06/210607084616。htm